4'-三氟甲基联苯-2-羧酸的制备与应用

概述

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸又名4'-三氟甲基-2-联苯甲酸，英文名称4-(Trifluoromethyl)-2'-biphenylcarboxylic acid，分子式为C₁₄H₉F₃O₂，分子量为268.2078，属于联苯羧酸衍生物，在常温下为固体。关于该物质，实验测定部分数据如下：密度为1.326 g/cm3，熔点为169-171℃。

制备方法

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸的制备方法包括如下步骤：

（1）在氮气保护下，对氯三氟甲苯与镁屑加入到无水四氢呋喃中回流反应制得格氏试剂；

（2）邻氯苯腈，1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍及无水四氢呋喃混和搅拌后，滴入上述格氏试剂反应；过滤再脱溶回收四氢呋喃后，加入甲苯和氯化铵水溶液，油水分离后得到4'-三氟甲基-2-氰基联苯的甲苯溶液；

（3）上述甲苯溶液在碱性水溶液中升温水解，油水分离后得4'-三氟甲基-2-联苯甲酸钠水溶液，调酸即可得到4'-三氟甲基联苯-2-羧酸。

上述制备方法具有原料价格低廉易得，反应简单，总收率高和生产成本较低等优点，适宜于工业化生产[1]。

应用

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸常用于特定生物活性分子的构建，例如微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂甲磺酸洛美他派的合成。甲磺酸洛美他派于2012年12月21日经FDA批准上市(商品名为Juxtapid)，该药获准与低脂饮食和其他降脂药物一起用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症，可以降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，是一种具有全新作用机制的降血脂新药，疗效肯定，不良反应相对较轻，耐受性好[2]。

以二苯乙醇酸为起始原料，经Friedel-Crafts反应，亲核取代，胺解，N-取代和脱保护基得到N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]-9H-芴基-9-甲酰胺，4'-三氟甲基联苯-2-羧酸制成酰氯后与上述得到的中间体缩合，成盐制得甲磺酸洛美他派，总收率为35.7%(以二苯乙醇酸计)[3]。生物医药领域还报道了甲磺酸洛美他派在制备抑制新型冠状病毒的产品中的应用。研究首次发现甲磺酸洛美他派可抑制新型冠状病毒SARS‑CoV‑2增殖及感染宿主细胞，可用作治疗新型冠状病毒感染方面的疾病[4]。

参考文献

[1]李伟军,林旭锋,陈卫祥.一种4'-三氟甲基-2-联苯甲酸的制备方法:CN200610154444.6[P].

[2]张旭阳,刘冰妮,刘登科,等.家族性高胆固醇血症治疗新药甲磺酸洛美他派[J].中国新药杂志, 2014, 23(18):4.

[3]杜鑫明,易岩,韩明,等.甲磺酸洛美他派的合成[J].中国医药工业杂志, 2014, 45(9):804-807.

[4]龙聪.甲磺酸洛美他派在制备抑制新型冠状病毒的产品中的应用:202211381961[P].