4'-三氟甲基联苯-2-羧酸的制备方法

背景及概述^[1]

4'-三氟甲基联苯-2-羧酸是一种4’-卤烷基联苯基-2-羧酸。4’-卤烷基联苯基-2-羧酸是一种重要的用于药物的制造的中间体。具体而言，4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸本身是一种在名称为联苯利平下的已知的药物活性成分。联苯利平降低了血浆中的胆固醇含量以及甘油三酯的部分(Arteriosclerosis，1987，64，27-35)。因此4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸是一种用于治疗心脏以及循环障碍的药物。

制备^[1]

1.制备邻苯二甲酸单异丙酯

使邻苯二甲酸酐(14.8g，100mmol)悬浮在100ml的具有回流冷凝器的圆底烧瓶中的iPrOH(异丙醇)(50ml)中并且将其在沸腾下加热6小时。将清澈的溶液冷却到室温之后，将其通过蒸发进行浓缩并且将剩余的无色油状残余物在真空中干燥，在此过程中，它缓慢结晶出并且得到了作为一种无色固体的产品(20.8g，99％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3) δ＝12.46(s，1H)，7.85(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.64(d，3J＝7.6Hz，1H)，7.54(t，3J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，3J＝7.6Hz，1H)，5.24(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.32(d，3J＝6.7Hz，6H)ppm。 13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝172.6，167.5，133.7，132.0，130.4，129.6，129.5，128.5，69.5，21.3ppm。

2.制备邻苯二甲酸单异丙酯钾

将邻苯二甲酸单异丙酯(10.4g，50.0mmol)溶解在250ml圆底烧瓶中的2-丙醇(20ml)中。在室温下在30min的过程中缓慢滴加氢氧化钾(3.30g，50.0mmol)在2-丙醇中的溶液。当加入完成时，将混合物再搅拌半小时，然后除去溶剂并且将剩余的无色固体用甲基叔丁基醚(100ml)吸收。将悬浮液再搅拌15min，在此过程中沉淀出大量无色的固体，将其过滤出，用甲基叔丁基醚(3×50ml)洗涤并且在真空中干燥。得到了作为无色固体的盐(9.82g，80％)。1H-NMR(400MHz，D2O)δ＝7.64(d，3J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.36(t，3J＝7.5Hz，1H)，5.09(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.29(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C NMR(101MHz，D2O)δ＝176.6，169.9，141.0，132.3，129.2，128.8，128.8，127.4，70.8，21.3ppm。

3.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯

将氯化铜(I)(5.94mg，0.06mmol)、1，10-菲咯啉(10.8mg，0.06mmol)、Pd(acac)2(乙酰丙酮钯(II))(1.83mg，0.06mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯基(John-Phos)(5.37mg，0.018mmol)以及邻苯二甲酸单异丙酯钾(493g，2.00mmol)称量到20ml的顶部空间的小瓶中，在真空中干燥30min中并且用氮气反向填充，并且加入一个新鲜脱气的均三甲苯以及N-甲基吡咯烷酮的溶液(4.0ml，3∶1)以及4-氯三氟苯(361g，2.00mmol，2677μl)。将该有机反应混合物在170℃搅拌16h。冷却到室温之后，将红棕色溶液过滤并且用乙酸乙酯洗涤并且然后用含水HCl洗涤，再次用乙酸乙酯进行萃取并且然后干燥。 将剩余的棕色油使用快速色谱法进行纯化(硅胶，正己烷/乙酸乙酯，9∶1)并且获得了作为一种无色油的产物(409mg，66％)。1H-NMR(600MHz，CDCl3)δ＝7.92(d，3J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，3J＝8.2Hz，2H)，7.52(t，3J＝7.4Hz，1H)，7.40-7.46(m，3H)，7.31(d，3J＝7.7Hz，1H)，5.01(h，3J＝6.2Hz，1H)，1.04(d，3J＝6.2Hz，6H)ppm。13C-NMR(151MHz，CDCl3)δ＝167.4，145.4，140.9，131.3，131.1，130.3，129.9，129.3，129.1，128.8，127.7，125.1，124.7(q)，123.3，68.5，21.1ppm。

4.制备4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸

在室温下，将在200g的N-甲基吡咯烷酮中的50.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸异丙酯(0.165mol)引入到0.5l的磺化烧杯中作为初始加料，该烧杯具有精密研磨的玻璃搅拌器以及回流冷凝器，并且将其与196g的20％浓度的氢氧化钾溶液混合。将该反应混合物在90℃至95℃下搅拌过夜。然后将其冷却到室温并且用300ml的20％浓度的盐酸酸化到pH 1-2。将反应悬浮液在搅拌3h之后冷却到10℃。将沉淀滤出并且将过滤残余物用大量的水洗涤。然后将湿的产物在真空干燥箱中在40℃并且在20毫巴下干燥过夜。这生成了作为一种无色固体的31.7g的4’-三氟甲基联苯基-2-羧酸(0.119mol，72％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110066954.9 用于制备4''-卤烷基联苯基-2-羧酸的方法