2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸的制备工艺

Venclexta是由艾伯维(AbbVie)与罗氏(Roche)合作开发的一款突破性抗癌药。是FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,在美国已收获4个适应症。Venclexta是一种口服的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂，其中2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸是其关键中间体，找到一条合适的工艺对其工业化放大具有重要意义。

制备工艺

1、化合物IV的合成

1L反应瓶中加入34.2g(0.20mol)化合物11,3.1g(8.4mmol)四叔丁基碘化铵(TBAI),30.4g(0.22mol)碳酸钾和41.0g(0.22mol)化合物III及350mL DMSO。加毕,体系升温至100℃反应5h左右,降温至室温后继续反应10h,HPLC或TLC中控,原料反应完全,停止反应。过滤,往滤液中加入300mL乙酸乙酯,83mL浓盐酸溶液,窒温搅拌1h,过滤,得到化合物IV的淡黄色固体粗品47.0g，直接用于下步，HPLC:97.8%，产率:86.3%。

2、化合物V的合成

500mL反应瓶中加入33.4g(0.46mo1l)无水处理过的DMF,80mL二氯甲烷,体系降温至-5℃,待温度稳定后滴加64.7g(0.42mol)POCl3,滴毕,缓慢升温至20搅拌1h,体系再次降温至0℃,往体系中加入化合物1约41.0g,同时加入20mL二氯甲烷,加毕,搅拌30min后缓慢升温至体系回流6h。体系反应结束,将体系降温至室温后缓慢倒入500mL冰水中,搅拌30min。分层，上层有机层用200mLX3二氯甲烷萃取,合并所有有机层,有机层用饱和食盐水洗涤,有机层干燥后蒸除溶剂,得到54.9g淡黄色油状物化合物2,直接用于下步。产率:97.9%。1L反应瓶中加入30.0g(0.17mol)化合物2,四丁基溴化铵56.0g,30mL乙腈,室温搅拌10min后加入25%碳酸钾溶液63.9g。加毕,室温搅拌10min后加入28.6g化合物3。加毕,体系氮气保护下加热至30℃,保温反应12h后体系冷却时室温。往体系中加入300mL甲苯和5%的碳酸氢钠溶液300mL,搅拌5-10min后分层,有机层用300mL饱和食盐水洗后分层,干燥,过滤,滤液浓缩至干,得到化合物V的棕色油状物40.5g直接用于下步,产率:93.7%。

3、化合物VI的合成

2L反应瓶中加入化合物V 30.0g(0.12mol),240mL甲苯溶液,搅拌下加入40.8g(0.15mol)化合物I同时加入240mL无水四氢呋喃。体系室温下搅拌10min后降温至-30C,待温度稳定后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠31.6g(0.15mol)。加毕,体系室温搅拌4h,HPLC或TLC中控,原料反应完全。过滤,往滤液中加入12.5%的食盐水300g,搅拌30min后分层。上层有机层用10%柠檬酸溶液300g×2洗,再用300g浓度5%的碳酸氢钠溶液洗,最后用300g饱和食盐水洗。有机层降温至-30℃保温30min后过滤析出的无机盐。有机层浓缩一半后加入240mL乙腈,体系加热至80℃,固体溶清后再过滤,滤液缓慢降温至10℃后保温搅拌2-4h,此时体系中有大量固体析出,过滤,滤饼用冷的乙腈50mL洗涤,得到精制湿品66.8g,烘干后得49.5g化合物VI,HPLC:99.3%。产率:88.0%。

4、2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(化合物VIII)的合成

1L反应瓶中加入化合物化合物VI 47.0g(0.10mol),500g DMF,24.3g(0.12mol)化合物VII，29.7g(0.16mol)碘化亚铜和78.2g(0.24mol)碳酸铯。体系加热至60℃反应4-6h后TLC或HPLC中控,原料反应完全。体系过滤,往滤液中依次加入500g二氯甲烷和500g饱和食盐水,搅拌10min后分层,下层有机层用饱和食盐水300g×2洗,蒸除溶剂。往体系中加入500g甲醇,同时加入40g重量含量为20%氢氧化钠,升温至65℃搅拌2-3h后HPLC或TLC水解反应结束。停止反应,搅拌下滴加醋酸溶液调pH至5-6,体系逐渐降温至0℃,保温搅拌1h后过滤，得到2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸(化合物VIII)的淡黄色固体物48.7g,产率:82.5%,HPLC:98.9%。

参考文献

[1]江苏中邦制药有限公司. 一种B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂ABT-199的制备方法:CN201810727122.9[P]. 2018-12-14.