(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐的制备与应用研究

简述

(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐是一种分子式为C₂₁H₂₃NO₅S，分子量为401.476的化合物，和(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺盐酸盐一样，它们的活性成分均为(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺。常温常压下，(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐表现为白色粉末，易溶于极性溶剂（如二甲亚砜、甲醇），难溶于水。

制备方法

作为(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的一种盐类物质，(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐的的制备方法最重要的步骤是成功合成相应的胺前体。它可以通过下述步骤制备得到：将(S)-(-)-N,N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入1-氟萘，在55-70℃反应2～4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10～25℃用C5～C10中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗涤，干燥，过滤，减压蒸出正烷烃，得棕色粘稠产物。产物高压液相色谱纯度约99%，可以直接应用于抗抑郁药物‌度洛西汀的合成，简化了工艺，降低了成本[1]。此外，以2-乙酰噻吩为原料，经Mannich反应，还原反应，手性拆分，光延反应同样可以合成(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺[2]。

基于上述过程制备得到的(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，经草酸成盐即可得到目标产物(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐。

应用

抗抑郁药物‌度洛西汀（Duloxetine）‌是一种5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取的强效，高度特异性双重抑制剂(SNRIs)，用于治疗抑郁症，抑郁性神经症和精神分裂症后抑郁，主要通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取发挥疗效，该类药物目前市面常见的稳定药物存在形态是盐酸度洛西汀[3]。(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐常温常压下也表现出了较强的稳定性，同样可用于度洛西汀类药物的合成研究。

参考文献

[1]田树英,王喜文.(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法:CN200810052237.9[P].CN101220020A.

[2]朱柯彪,张珩,杨艺虹,等.(S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩基丙胺的合成研究[J].精细化工中间体, 2016(1):4.DOI:CNKI:SUN:HNHG.0.2016-01-011.

[3]冯玉玲,韩冰,赵丽,等.抗抑郁药物盐酸度洛西汀的合成[C]//有机合成创新—产业化的新动力——中国化学会全国第三届有机合成化学与过程学术讨论会论文摘要集.2010.