2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶的制备与应用

2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶，英文名为4-Chloro-2-hydroxy-3-nitropyridine，常温常压下为黄色固体粉末，具有显著的碱性可与常见的酸性物质发生酸碱中和反应，它难溶于水和低极性的乙醚溶剂但是可溶于二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶是一种高度官能团化的吡啶衍生物，主要用作吡啶类药物分子的制备原料，例如有研究报道该物质可用于治疗2型糖尿病药物分子伊米格列汀的合成研究。

制备方法

2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶可由相应的吡啶羟基前提物质通过氯化反应制备得到。

图1 2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶的制备方法

在一个干燥的反应烧瓶中将3-硝基吡啶-2,4-二醇（1.56 g）溶于10ml MeOH中，然后往上述反应溶液中加入异丙胺（2.14 mL, 25 mmol）。将溶液加热到50°C，将溶液在该温度下搅拌反应大约2小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将反应混合物在真空下进行浓缩以除去溶剂。将所得的残留物溶解在POCl3 （6ml）中，然后将混合物在室温下搅拌36小时，反应结束后将所得的反应混合物倒入冷水中，过滤固体并将其在这块下进行干燥处理即可得到目标产物分子2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶。[1]

甲基化反应

图2 2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶的甲基化反应

在一个干燥的反应烧瓶中将2-羟基-3-硝基-4-氯吡啶（1 g, 5.73 mmol）、碘甲烷（392 μL，1.1当量）、碳酸铯（2.24 g， 1.2当量）和N,N-二甲基甲酰胺（15 mL）混合，微波加热所得的反应混合物至80℃并将其在该温度下加热搅拌反应大约45分钟。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后让混合物冷却到室温，然后用乙醚稀释混合物并用乙醚和水对反应混合物进行萃取处理。分离出有机层并将其在无水硫酸钠上进行干燥处理，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在真空中除去溶剂，所得的剩余物通过硅胶柱层析法进行分离纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Shu, Chutian; et al, ACS Medicinal Chemistry Letters (2014), 5(8), 921-926.

[2] Davison, Gemma; et al, Journal of Medicinal Chemistry (2022), 65(22), 15416-15432.