鲑降钙素的说明书

背景及概述^[1][2]

鲑降钙素在治疗骨质疏松领域有着举足轻重的地位。而且鲑降钙素活性高，临床使用浓度低，在微克级，其液体制剂生产中，均匀性矛盾比较突出，实现所述鲑降钙素制剂的均匀性对于其生产有比较突出的实际意义。

1991年3月，瑞士诺华公司的鲑降钙素获得了美国FDA的批准，以商品名Miacalcin上市。该品的效用高于人降钙素20倍，抑制破骨细胞的活性较天然降钙素强50倍；多年的临床应用表明，该品治疗妇女停经后的骨质疏松疗效较好，不良反应轻。1994年，瑞士诺华公司的“密钙息”在我国获得注册，其他在我国获得注册的鲑降钙素还有意大利Lisapharma公司、丹麦Peptech(Europe)公司的产品。

鲑降钙素(Salcalcitonin)是由32个氨基酸组成的多肽类物质，是一类具有高度活性的降钙素。它是显著地降低高周转性骨病的骨钙丢失，诸如骨质疏松症、变形性骨病(Paget氏病)、痛性神经营养不良症(Sudeck氏病)和恶性骨质溶解症，它对停经后骨质疏松症的躯干骨作用比四肢骨更显著和对高周转性骨病更显著。它能抑制破骨细胞活性，同时刺激成骨细胞形成和活性。

鲑降钙素也能抑制溶骨作用，从而使病理性长高的血钙浓度降低以及通过减少肾小管再吸收而增加尿钙、磷和血钠的排泄；然而血清钙不会降至正常范围以下。降钙素抑制胃和胰腺的分泌活动，但并不影响胃肠蠕动。临床试验证明本品对某些痛性骨病的病人具有止痛作用。所有的降钙素结构上相似，具有单链、排列不同的32个氨基酸。氨基酸的排列顺序取决于物种。鲑降钙素对它的受体结合部位具有很高的亲和力(它的受体结合部位在中枢神经系统的某些区域也已经被证明)，具有十分良好的临床效果并且比合成的哺乳类(包括人)的降钙素，作用持续的时间更长。

目前，鲑降钙素临床上已经在使用的剂型有注射剂、鼻用喷雾剂、皮下埋植剂。其中，注射剂有50单位(8.3微克/ml)、100单位(16.7微克/ml)、喷鼻剂有0.2毫克/ml、0.33毫克/ml，药液浓度低，而且由于鲑降钙素的非特异性吸附，引起鲑降钙素液体制剂生产过程中，药液均匀性、产品含量均匀度的矛盾相当突出。这对临床使用也带来相当风险，浓度高的会引起副反应，浓度低了影响疗效。

鲑降钙素

应用^[3]

鲑降钙素能够抑制破骨细胞的活性；抑制骨盐溶解，阻止骨内钙释出；改善骨密度，有效缓解疼痛症状；降低骨折的危险性和降低血钙。因此临床上主要用于治疗老年骨质疏松症，绝经后骨质疏松症，骨折移癌症高钙血症。

不良反应

鲑降钙素的不良反应主要有休克、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、心悸、头痛、眩晕、耳鸣等，个别可导致心动过速，而引起心绞痛的报道少见。刘娟报道了一例鲑降钙素致心绞痛发作。建议临床应用此药物时，首次注射剂量减半，门诊患者用药后不要急于离开，观察一段时间，一旦发现异常，应及时予以处理。本药有引起休克的可能，故对有过敏史的患者，应详细问诊，注意观察，若出现症状，应停药并给予适当处置。临床试验表明:鲑降钙素喷鼻剂与鲑降钙素注射剂一样能明显缓解骨质疏松相关的疼痛，抑制体内的破骨活动，前者不良反应的发生率明显低于注射剂，并有良好的顺应性。

纯化^[2]

1.在鲑降钙素氧化液中加入少许乙腈超声至液体澄清，用孔径为0.45um滤膜过滤后备用。

2.纯化

纯化条件：色谱柱为C8反相硅胶柱，直径和长度为：5cm×25cm，流动相：A相：体积百分比0.1%甲酸水溶液；B相：体积百分比0.1%甲酸乙腈溶液。流速：60-80mL/min。检测波长：205nm。梯度：B%：体积浓度梯度10-50%，30-50min。进样量为2.5-4g。

纯化过程：用体积浓度10%的B相平衡色谱柱，上样量为0.5-1.5L样品溶液。线性梯度洗脱收集目标峰，将收集好的肽溶液放置备用。

3．转盐

用体积浓度60%以上的去离子水冲洗C18反相硅胶柱至流出液为中性，以体积百分比0.3%醋酸盐水溶液和色谱纯乙腈溶液平衡色谱柱，上样已收集好的目标峰溶液。线性梯度洗脱：10-30min，体积浓度梯度90-95%的醋酸盐水溶液；30-90min，体积浓度梯度30-90%的乙腈溶液，收集全部的目标峰。

4．将收集的溶液进行减压浓缩至1g/50mL，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于99.0%的鲑降钙素，收率32.3%。

主要参考资料

[1] 杨惠光, 唐天驷, 李忠泽, & 姚勤红. (2008). 鲑鱼降钙素治疗老年骨质疏松症的临床研究. 中国骨质疏松杂志, 14(10), 751-753.

[2] 邬红, 杨拯, 呙金海, 邱有波, 张晓, & 陈兵. (2011). 鲑鱼降钙素联合基础药物治疗老年骨质疏松疗效的汇总分析. 中国老年学杂志, 31(2), 217-219.

[3] 杜瑞琴, 詹志伟, 胡肇衡, 郑纪红, 唐小穗, & 王丽, et al. (2005). 鲑鱼降钙素(考克)治疗骨质疏松性骨痛的疗效评价. 中国新药杂志, 14(10), 1221-1224.