加替环内酯的绿色合成

加替沙星是第四代喹诺酮类抗菌药，它的合成首先是在欧洲申请了专利，欧洲专利号为EP0352123A2，该路线以3,4,5,6‑四氟苯二甲酸为起始原料，依次经水解、脱羧、甲基化、酰化、缩合、脱羧、丙胺酯、环合、硼酯化及缩哌反应得到成品。其中，加替环内酯(1‑环丙基‑6,7‑二氟‑8‑甲氧基‑1,4‑ 二氢‑4‑氧代喹啉‑3‑羧酸乙酯)是合成加替沙星的一个必备关键中间体。

理化性质

加替环内酯，化学名为1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，英文名：1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid ethyl ester，CAS号：112811-71-9，分子量：323.291，密度：1.4±0.1 g/cm3，沸点：459.7±45.0°C at 760 mmHg，分子式：C16H15F2NO4，熔点：179-181℃，闪点：231.8±28.7°C，为淡黄色固体。

制备方法

1、偶联反应

在反应釜中投入2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯45g(0.2004mol，1倍量)、N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯29g(0.2024mol，1.01倍量)，甲苯150ml，碘化亚铜0.5g，控制真空度为0.06‑0.07Mpa，控制温度35‑40℃，减压保温3h，反应原料点控制≤0.5％，反应完全，减压过程中有吸收装置，用水吸收氯化氢，得副产盐酸用于下步溶剂甲苯回收处理。

反应完全后，使用氮气破真空，降温至5‑10℃，滴加环丙胺11.44g(0.2004mol，1倍量)，滴加耗时1h。滴加完毕，于25‑30℃保温2h，反应原料点控制≤0 .3％。控制真空度为0.06‑0.07Mpa，控制温度25‑30℃，减压回收二甲胺气体，水洗后作为副产品出售，胺化液经过过滤器回收催化剂后直接用于下步环合反应。

2、环合反应

将上述胺化液转入环合反应釜中，加入三正丙胺27.28g(0.1904mol，0.95倍量)，密闭釜，使用氮气置换三次，升温至140℃，压力为0.3‑0.35Mpa，保温反应4h，反应完全，降温至70‑75℃转入析晶釜，降温至0‑5℃，过滤，甲苯洗涤，干燥，得加替环内酯成品61.54g。摩尔收率为95.0％(以2,4,5‑三氟‑3‑甲氧基苯甲酰氯为基准)，产品加替环内酯纯度99.8％。

参考文献

[1]内蒙古源宏精细化工有限公司. 一种加替沙星环合酯的制备方法:CN202210394924.9[P]. 2022-07-08.