3-氯-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪的一种制备方法

理化性质

3-氯-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪是一种含氮杂环化合物，英文名：2-Chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine，CAS号：1111638-10-8，分子量：153.569，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸点：290.3±35.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H4ClN3，闪点：157.0±11.5°C，蒸汽压：0.0±0.6 mmHg at 25°C，为无色至淡黄色溶液。

制备方法

步骤1：3-溴-6-氯吡嗪-2-胺的制备

向6-氯吡嗪-2-胺(20g，154.44mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(28.86g，162.16mmol)。在25℃将反应混合物搅拌16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(4.2g，13％)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.23(br，2H)。

步骤2：6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺的制备

向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(4.2g，20.15mmol)和乙炔基三甲基硅烷(3.96g，40.31mmol)在三乙胺(100mL)中的溶液中，加入双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(1.41g，2.01mmol)和碘化铜(I)(380mg，2.01mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺(3.0g，97％)：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.09(br，2H)，4.72(s，1H)。

步骤3：3-氯-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪的制备

向6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺(3.0g，19.53mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(4.38g，39.06mmol)。将所得的混合物加热至80℃达16h并且用水(100mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真 空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，50％在己烷中的乙酸乙 酯)纯化，以提供3-氯-5H-吡咯并[2,3-B]吡嗪(2.0g，67％)。LCMS(ESI，10-80AB/2min)：保留时间＝0.683min，m/z153.8[M+H]⁺。

参考文献

[1]豪夫迈·罗氏有限公司. 三环DLK抑制剂及其用途:CN201680014661.7[P]. 2020-11-10.