布舍瑞林的合成与有关研究

简述

布舍瑞林，GnRH类似物，其活性远远高于天然促性腺激素释放激素，在临床上主要用于晚期前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、体外受精、女性不孕症或女性避孕及诊断青春期延迟的男性促性腺激素分泌不足引起的性功能减退。使用初期布舍瑞林可促使LH、FSH和性激素分泌增加，经1～2周开始产生相反作用，性激素分泌可降低到去势水平[1]。

需要注意的是，布舍瑞林使用不当也会产生不应症，例如面部发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、无力、骨痛、性欲减低、排尿困难等。

合成方法

关于布舍瑞林的合成，采用Fmoc固相多肽合成法，以2-CTC(2-chlorotrityl chloride)树脂做载体，DIC/HOBT做缩合剂，逐步缩合得到全保护布舍瑞林肽树脂。以2%TFA/DCM切割树脂，然后在PyBOP催化下接乙胺基，再用钯碳和甲酸铵催化氢化脱除硝基和苄基，最后用15%TFA/DCM选择性脱去三苯甲基保护基得粗肽，半制备反相高效液相色谱法纯化。结果：布舍瑞林粗品纯度达80%，粗品经半制备反相高效液相色谱纯化，所得精肽纯度大于98%，总收率为30%。该方法工艺简单，产品成本低，纯度高，可为工业化生产提供借鉴[2]。

有关研究

为探讨布舍瑞林预处理在子宫体积≥14孕周子宫肌瘤手术患者中的应用效果，选取2017年1月至2019年12月兴城市妇女儿童医院收治的110例子宫体积≥14孕周子宫肌瘤手术患者作为研究对象，依据治疗方式不同分为对照组(n=55,腹腔镜子宫肌瘤剔除术)和观察组(n=55,布舍瑞林预处理+腹腔镜子宫肌瘤剔除术)，比较两组手术指标，子宫体积，肌瘤体积，血清激素水平。结果，观察组患者术中出血量显著少于对照组，首次下床活动时间，住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；预处理后2周，观察组患者子宫体积，肌瘤体积小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；预处理2周，观察组患者血清雌二醇(E_(2))，促黄体生成素(LH)，促卵泡激素(FSH)水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。也就是说，在子宫体积≥14孕周子宫肌瘤手术患者中应用布舍瑞林预处理，患者术中出血量减少，首次下床活动及住院时间缩短，子宫体积，肿瘤体积缩小，血清激素水平下降[3]。

测定

采用石墨炉原子吸收法测定布舍瑞林原料药中杂质钯元素的残留量，结果发现钯在0~0.1μg·mL^-1与吸光度呈良好的线性关系(r=0.9988)，检出限为0.003 11μg·mL^-1，定量限为0.010 37μg·mL^-1，3种不同浓度的加样回收率分别为98.3%，103.7%和111.7%。结论：该方法专属性强，灵敏度高，可用于布舍瑞林原料药中杂质钯元素残留量的测定，为布舍瑞林的质量控制提供依据[4]。

参考文献

[1]琚滢蓥,徐宏伟,叶小惠,等.布舍瑞林的研究概述[J].海峡药学, 2014, 000(004):12-14.DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2014.04.004.

[2]代涛,尹志峰,赵红玲,等.布舍瑞林的合成[J].中国新药杂志, 2014.DOI:CNKI:SUN:ZXYZ.0.2014-15-018.

[3]李丽艳.布舍瑞林预处理在子宫肌瘤手术患者中的应用价值[J].中国药物经济学, 2021, 16(6):4.DOI:10.12010/j.issn.1673-5846.2021.06.019.

[4]张利香,支钦,吴丽芬.石墨炉原子吸收法测定布舍瑞林中杂质钯元素的残留量[J].中南药学, 2019, 17(7):3.