布舍瑞林的说明书

概述^{【1】【2】}

布舍瑞林(Buserelin)由西德赫斯特公司(Hoechst AG，现已并入赛诺菲)开发，1984 年在西德首次上市。布舍瑞林是根据促性腺激素释放激素(GnＲH)改造的多肽类药物。布舍瑞林可促使黄体生成素(Luteinizing Hormone，LH)、促卵泡激素(Follicle Stimulating Hormone，FSH)和性激素的分泌增加，其促进 LH 和 FSH 释放的作用效力分别为天然促性腺激素释放激素的 19 倍和 26 倍，长期使用引起垂体机能下调，导致 LH 和 FSH 的分泌减少。临床主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤等疾病的治疗。临床使用剂型为注射剂和鼻腔喷雾剂。

布舍瑞林是类似物，具有与相似的生理功能。文献报道当外源性及其类似物以生理脉冲频率每—次小剂量持续给药时，能对垂体性腺系统的功能起促进作用；当它们以非生理脉冲频率长期大剂量给药时可抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺瀲素。能促使男性華丸间质合成和分泌雄激素，和的双重作用则可促进女性卵巢合成和分泌雌激素。

因此临床连续使用时，布舍瑞林对垂体具有双相作用，开始时能促进垂体前叶分泌和，使血架中、和性激素升高，久之则可导致垂体中受体减少，阻止垂体的分泌，从而阻断華丸酮的合成与分泌，达到与睾丸切除相当的效果。对女性则阻断雎激素的合成与分泌而达到相当卵巢切除的效果，故而布舍瑞林可用于治疗激素依赖性疾病，如乳腺癌、前列腺癌、子宫肌瘤，也适用于子宫内膜异位症及青春期性早熟等症状。

合成背景^【2】

20世纪80年代以来，在人工合成类似物方面研究较多的美国、日本、英国、德国等推出了高效产品被批准进入国际市场。据报道由德国公司开发的醋酸布舍瑞林（1984年首次上市，1985年在意大利，1986年在英、法分别上市。由于布舍瑞林口服利用度较低，釆用鼻點膜给药可以避免胃肠道对药物的破坏，因此布舍瑞林除做口服剂给药外，还做成了喷雾剂。但闻后人们又发现鼻腔截膜上表皮作为渗透屏障限制了药物吸收，为进一步提高布舍瑞林的药物利用率，1989年布舍瑞林以聚乳酸经基乙酸嵌段共聚物为载体做成的微球缓释剂己用于治疗前列腺癌。

1995年，等将布舍瑞林制成环糊精包合物可以改善生物利用度。研究表明包合物是通过鼻粘膜的渗透性而改善生物利用度的主要原因。另外可能是因为环糊精衍生物能将布舍瑞林的芳香氣基包合于其分子中，保护药物免受鼻腔内蛋白质水解酶的破坏。另据文献报道年布舍瑞林缓释剂也己生产。

药理与作用机理^【3】

本晶单剂量给药时，可刺激垂体促性腺激素释放．若连续多剂量用药．会导致与剂量相关的促性腺激素缺乏。健康妇女自愿者在黄体中期以后，单剂量鼻内给药6—12天，分别在4和6A观察到血浆LH和FSH高峰，于24h回复到起始水平。如在黄体早期时给药，能诱导一个不足的黄体期。在黄体中期给药，可导致月经提前。实验证明本品对生长激素、甲状腺刺激激素、催乳素等无作用，对孕妇无堕胎作用。对人乳腺癌细胞有明显的抑制作用。动物实验证明，本晶能抑制前列腺癌细胞增殖。肿瘤重量减轻。本品无致畸和致癌作用。

药动学^【3】

置本品对受试者鼻内单剂量给药150、300和400,ug和皮下注射5,ug时，给药约1A产生最高血药浓度?分别为66、117、11l和12ng／L。子宫内膜异位的妇女静脉注射500／4g．血浆分析以原形为主，其代谢物无活性。

作用及特点、用途^【4】

GnRH类似物。使用初期可促使I。H、FSH和性激素分泌增加，经1～2周开始产生相反作用，性激素分泌可降低到去势水平。临床主要用于前列腺癌、乳腺癌等。开始时皮下注射(男性配合使用氟他胺)，维持治疗则采用鼻腔喷人。

毒副作用和不良反应

可有面部发热、恶心、呕吐、头痛、皮疹、无力、骨痛、性欲减低、排尿困难等。

注意事项  

过敏者应停药。孕妇、哺乳期妇女、对苯甲醇过敏者忌用。  

合成路线^【5】

采用固相与液相相结合的多肽合成法，采用对酸不稳定的２－氯三苯基氯树脂（２－ＣＴＣ树脂），利用 Ｎ，Ｎ－二异丙基碳二亚胺（ＤＩＣ）与１－羟基苯并三氮唑（ＨＯＢＴ）为缩合剂，逐步缩合得到布舍瑞林中间体肽树脂，用低浓度的酸裂解得到全保护的布舍瑞林中间体，然后再液相中接乙胺实现 Ｎ － 端修饰、再经催化氢化脱除精氨酸侧链的硝基和酪氨酸侧链的苄基，选择合适浓度的酸脱除三苯甲基保护基而保留Ｄ－丝氨酸的叔丁基后获得粗肽，最后经半制备纯化，冻干获得高纯度的布舍瑞林。合成工艺流程见图２ 。

参考文献

[1]琚滢蓥,徐宏伟,叶小惠,成美玲,孔毅.布舍瑞林的研究概述[J].海峡药学,2014,26(04):12-14.

[2]佟太锋. 布舍瑞林的液相全合成研究[D].北京化工大学,2006.

[3]于丽璇等主编,精选新药手册,陕西科学技术出版社,1995年01月第1版,第196页

[4]李立安  李芳芝主编,妇科药物速查手册,河北科学技术出版社,2004年06月第1版,第7页

[5]代涛,尹志峰,赵红玲,高杨,李云红,李松涛,王良友.布舍瑞林的合成[J].中国新药杂志,2014,23(15):1806-1810.