贝前列素钠的合成

介绍

贝前列素钠是一种前列腺素类药物，临床上适用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。贝前列素钠结构是包含四种立体异构体(I‑IV)的外消旋化合物。

图一 贝前列素钠

药理作用

贝前列素钠主要发挥两方面的作用。首先，它具有扩血管的效果，可以帮助改善血管的通透性，增加血流量，从而缓解因血管狭窄或闭塞引起的各种症状。其次，它还具有抗血小板的作用，可以抑制血小板的聚集，防止血栓形成，从而防止疾病的进一步恶化。除了改善慢性动脉闭塞性疾病外，它还适用于其他一些疾病的治疗。例如，它可以用于肺动脉高压的治疗，通过扩张肺动脉，降低肺动脉压力，从而改善患者的症状。此外，对于肾功能不全，尤其是由于糖尿病肾病导致的肾功能不全，贝前列素钠也有一定的治疗作用。

注意事项

对于有出血倾向的患者，由于贝前列素钠的抗血小板作用，可能会增加出血的风险，因此不建议使用。同时，对于肝功能低下的患者，也应谨慎使用，因为曾有出现黄疸和肝功能异常的报告。

合成

目前，专利CN 106573904 A公开了贝前列素钠中间体8的制备方法，合成路线较长，需要经过烯丙基乙酰化、双羟基化和氧化制得，并且在氧化时采用剧毒试剂四氧化锇。因此本领域需要开发一种操作简便、生产成本低、产率较高、适合工业化生产的贝前列素钠中间体，以便实现贝前列素钠的工业化生产。

现提供一种反应条件温和、操作简便、安全、产率较高贝前列素钠中间体和贝前列素钠的制备方法。以2-羟基-3-碘-苯丁酸甲酯和2-羟基-环戊烯为原料，经过多步反应得到目标化合物[1]。具体步骤如下：

步骤一：在氮气保护下，在0℃，向氯化锂(87.0mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液中缓慢加入化合物15(477.0mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液，再滴加三乙胺(0.31mL,2.24mmol)，搅拌30分钟，滴加化合物8(710mg,2.05mmol)的THF(5mL)溶液。反应3h，用饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，减压浓缩除去THF，加入乙酸乙酯(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，用饱和氯化钠溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得化合物9。

步骤二：‑20℃，将化合物9(500.0mg,1.11mmol)溶于无水THF中，向上述溶液中缓慢滴加(‑)‑DIP‑Cl(0.6mL,1.7M in heptane,1.11mmol)的THF(5mL)溶液，滴毕搅拌反应15小时，反应完全，用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，减压除去THF，加入乙酸乙酯(10mL)，分层，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，柱层析后浓缩得化合物10。

步骤三：向化合物10(350mg,0.77mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入甲醇钠(1.7mg,0.03mmol)的甲醇(1mL)溶液，室温反应8小时，TLC检测反应完全，用饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭，减压除去甲醇，加入乙酸乙酯(3mL)，分层，水相用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3mL)洗，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，柱层析后浓缩得化合物11。

步骤四：0℃，向化合物11(300mg，0.66mmol)的THF(3mL)溶液中加入LiOH的水溶液(158.1mg,6.60mmol)1mL。室温反应2小时，TLC检测反应完全，用稀盐酸调节PH至4，减压除去THF，加入乙酸乙酯(3mL)和水(3mL)，分层，水相用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3mL)洗，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，柱层析后浓缩得贝前列素。在0℃，向贝前列素(200.0mg，0.50mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入NaOH水溶液(20.0mg,0.50mmol)1mL。室温反应24小时，减压除去甲醇和水，用甲醇/乙酸乙酯(1/2)重结晶得贝前列素钠(157.7mg,75％)。

图二 贝前列素钠的合成

参考文献

[1]不公告发明人. 贝前列素钠的制备方法[P]. 江苏省：CN113461647A,2021-10-01.