贝前列素钠的说明书

背景及概述^[1][2]

贝前列素钠是全球首个口服PGI2衍生物，具有抑制血小板聚集，扩张血管，保护血管内皮细胞，抑制血管平滑肌增殖的作用，可以明显改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。主要用于周围血管闭塞性疾病，肺动脉高压，动脉硬化，糖尿病肾病等疾病的治疗。具有剂量小、起效快、不良反应发生率低等明显优点。

制备^[2]

取三恶烷4份、乙酸27份，加入浓硫酸1份，搅拌下加热至80℃，加入7-溴-3a，8b-顺式-3a，8b-二氢-3H-5-环戊烯并苯并呋喃羧酸2份，80℃反应14小时，减压蒸出乙酸，加入甲苯10份进行蒸馏，剩余物中加入30份乙醚，析晶，过滤，合并乙醚滤液，减压浓缩，得油状物，加入甲醇20份，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液20份，室温下搅拌反应14小时，减压除去甲醇，加水20份，用2mol/L盐酸调pH至3，混合物用10份乙酸乙酯提取3次，滤液浓缩，结晶。

加入10份重氮甲烷，反应2小时，加入乙酸乙酯20份、乙酸钠1.5份、氯化钯0.1份，通氢气搅拌反应2小时，过滤，滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液5份，混合液用乙酸乙酯10份提取3次，滤液浓缩，结晶，加入无水四氢呋喃50份、无水氯化镁0.01份，搅拌，加入乙缩醛二乙醇20份和对甲苯磺酸0.5份，升温至75℃，反应20小时，加入碳酸氢钠0.2份，在室温下搅拌1小时，加水10份，将混合物用乙酸乙酯10份提取3次，合并有机层，浓缩，结晶。

加入无水四氢呋喃100份、无水氯化铝0.1份、氢化铝锂1份，搅拌1小时，冰浴冷却，过滤，浓缩，剩余物加甲醇20份溶解，加入碳酸钾4份，室温搅拌4小时，浓缩，剩余物加水20份，用乙酸乙酯20份提取3次，合并有机层，过滤，滤液浓缩，结晶，加入二甲氧基乙烷20份，搅拌溶解，冰浴冷却，加入无水吡啶1份和亚硫酰氯1份，室温搅拌反应3小时，加入乙醚10份，沉淀，过滤，滤液浓缩，结晶。

加入无水四氢呋喃10份、镁0.1份、冰浴冷却，加入碘化亚铜0.1份、丙醇酸内酯0.2份、搅拌反应1小时，加氯化铵水溶液2份，用1mol/L盐酸调pH至4，用乙醚10份提取5次，合并乙醚层，浓缩，结晶，加入饱和的重氮甲烷的乙醚溶液20份，搅拌反应10分钟，将反应混合物浓缩，得到油状物，用甲醇5份溶解，加入1mol/L盐酸2份，将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物浓缩后，加水1份，用乙酸乙酯5份提取3次，合并乙酸乙酯层，滤液浓缩，结晶。

加入二甲基甲酰胺2份，搅拌溶解，冰浴冷却，加咪唑10份和叔丁基氯二甲基硅烷0.2份，搅拌反应3小时，减压蒸出二甲基甲酰胺，得到剩余物，加入乙酸酐5份、吡啶5份，搅拌反应2小时，浓缩，得油状物，加乙酸5份溶解，再加入四氢呋喃3份、水1份，在50℃搅拌14小时，浓缩，剩余物加入苯6份、吡啶0.2份，搅拌溶解，加入二甲基亚砜0.5份、乙二胺0.5份、三氟乙酸0.01份、二环已基碳二亚胺0.2份，搅拌反应20小时，沉淀，过滤，滤液浓缩，加入二甲氧基乙烷30份，溶解，在氩气保护下加入氢化钠0.1份，3-甲基-2-氧代-庚-5-炔-膦酸二甲酯1份，室温搅拌1小时，用乙酸调pH至7，浓缩。

剩余物加入戊烷1份、乙醚1份，沉淀，过滤，滤液浓缩得油状物，加入甲醇7份，搅拌溶解，加入氯化铈0.1份，冰浴冷却，加硼氢化钠0.01份，搅拌10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液2份，继续搅拌10分钟，浓缩，剩余物加入乙酸乙酯4份，沉淀，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入无水甲醇5份，搅拌溶解，加入4.8mol/L甲醇钠0.001份，室温搅拌反应2小时，用乙酸调pH至7，浓缩，剩余物加乙酸乙酯20份溶解，过滤，滤液浓缩，得油状物，加入甲醇5份，搅拌溶解，加入1mol/L氢氧化钠1份，升温至30℃，保温反应20小时，浓缩，剩余物加水1份，用盐酸调pH至4，混合物用乙酸乙酯5份提取3次，滤液浓缩，得贝前列素，加水5份，用1mol/L氢氧化钠调pH至8，迅速冷却至2℃，减压浓缩，过滤，干燥，得贝前列素钠二水化合物。

药理毒理^[2]

药理作用：

与前列环素一样，本药通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内cAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而有抗血小板和扩张血管的作用。

1. 抗血小板作用

（1） 末梢循环障碍的患者和健康成人口服本品，可抑制血小板聚集和血小板粘附。

（2） 能抑制聚集诱导物质引起的人血小板聚集，对人血小板聚集块有溶解作用（体外实验）。

2. 扩张血管、增加血流量作用

（1） 健康成人口服本品后，皮肤血流量增加。

（2） 末梢循环障碍的患者口服本品，可以提高安静时组织内氧分压，缩短肢体缺血试验的缺血恢复时间，用激光多普勒方法可测出皮肤血流量的增加。

（3） 另外，对K+、PGF2a引起收缩的狗股动脉、肠系膜动脉等各种离体动脉显示扩张作用（体外实验）。增加狗各脏器血管的血流量。

3. 对病理模型的作用

（1） 慢性动脉闭塞性疾病模型

在月桂酸诱发的大鼠后肢循环障碍、麦角胺-肾上腺素诱发的大鼠尾循环障碍以及电刺激诱发的家兔动脉血栓模型中，可抑制缺血性病变的恶化和血栓形成。

（2） 血栓模型

对大鼠动脉血栓性疾病和大鼠静脉血栓性疾病有抑制血栓形成的作用。

（3） 皮肤溃疡模型

促进由醋酸引起的大鼠皮肤溃疡的愈合。

适应症^[2]

​改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。

禁忌^[2]

​下列情况禁用

1.妊娠或可能妊娠的妇女禁服本品（有关妊娠期间用药的安全性尚未确定）。

2.出血的患者（如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、尿路出血、咯血、眼底出血等患者服用本品可能导致出血增加）。

不良反应^[2]

​1.严重不良反应

（1） 出血倾向[脑出血（低于0.1%）、消化道出血（低于0.1%）、肺出血（发生率不明），眼底出血（低于0.1%）]：应密切观察，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。

（2） 休克（低于0.1%）：有引起休克的报告，应密切观察，如发现血压降低、心率加快、面色苍白、恶心等症状时，应停止给药、给予适当的处置。

（3） 间质性肺炎（发生率不明）：曾有出现间质性肺炎的报告，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。

（4） 肝功能低下（发生率不明）：曾有出现黄疸和GOT、GPT升高等肝功能异常的报告，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，给

予适当的处置。

（5） 心绞痛（发生率不明）：曾有发生心绞痛的报告，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。

（6） 心肌梗塞（发生率不明）：曾有发生心肌梗塞的报告，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。

注意事项^[2]

​下列患者请慎重服药：

1.正在使用抗凝血药、抗血小板药、血栓溶解剂的患者。

2.月经期的妇女。

3.有出血倾向及其因素的患者。

主要参考资料

[1] CN201310191934.3 一种贝前列素钠化合物及其制备方法

[2] 贝前列素钠片说明书