4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成方法

简介

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶作为新型介离子类杀虫剂，作用于昆虫烟碱乙酰胆碱受体，阻断害虫的神经传递，最终影响害虫的正常生理行为导致死亡，其具有高效、低毒、无交互抗性等特征。目前，国内4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶主要以悬浮剂为主，并 与阿维菌素、氯虫苯甲酰胺、溴氰虫酰胺等杀虫 剂进行混配使用，主要用于防治稻飞虱、叶蝉等水稻害虫[1]。

合成

图1 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的合成路线

方法一：在25-30°C下向反应器中加入二氯甲烷（20 l）和6-乙基-5-氟吡啶-4（1H）-酮（5.00 kg，35.2 mol）。将反应混合物搅拌15分钟，并加入三乙胺（3.60kg，35.6mol）。在3小时内加入三氯氧化磷（5.95 kg，38.8 mol），同时将反应温度保持在35°C以下。将反应物质在回流（40-48°C）下加热3小时。将混合物冷却至5°C，并在1小时内加入盐酸（3.7 M，20 l，74 mol）。将混合物在20°C下搅拌30分钟。分离各层，并用二氯甲烷（2 x 5.0升）萃取水层两次。用水（5.0升）洗涤合并的有机层，并在28-46°C下减压（550毫米汞柱）除去溶剂。得到5.61kg（99%产率）标题化合物4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，为棕色液体。纯度，HPLC：99.6%。合成路线如图1所示[2]。

方法二：将78.24毫升三乙胺加入到将80克6-乙基-5-氟-4-羟基嘧啶溶于240毫升二氯甲烷中制备的溶液中，并在30分钟内向其中缓慢加入57.4毫升三氯氧化磷。将所得溶液回流5小时以完成反应，并冷却至室温。然后，向其中加入352 ml 3N HCl，同时将温度保持在20°C以下。所得的含水混合物用100毫升二氯甲烷萃取。有机层用100ml水洗涤，用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，得到油状标题化合物4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶（85.9g，产率：95%）。1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ（ppm）：8.70（1H），2.90（2H），1.34（3H）。 合成路线如图2所示。

方法三：在3小时内向6-乙基-5-氟嘧啶-4（1H）-酮（40.0 g，0.28 mol）、三乙胺（28.4 g，0.28mol）和二氯甲烷（120 ml）的混合物中缓慢加入三氯氧化磷（47.2 g，0.31 mol），保持反应温度低于40°C。将混合物加热回流5小时，并冷却至25°C。将混合物缓慢倒入盐酸水溶液（3 N.176 ml）中，同时将温度保持在20°C以下。将各层分离，并用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层用水（50ml）洗涤，并在减压下浓缩有机层。纯度，HPLC：99.8%。 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶，产率：40.7g（90%）油。HPLC：（RT=4.98分钟）。合成路线如图1所示。

参考文献

[1] 缪心忆,范添乐,崔佳佳等. 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶在5种土壤中的吸附与解吸附行为 [J]. 农药学学报, 2023, 25 (01): 237-244. DOI:10.16801/j.issn.1008-7303.2022.0137.

[2] Heggelund, Audun; et al. Process for the preparation of voriconazole via coupling of alkylthio-substituted pyrimidines with 1-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)ethanone..United Kingdom, GB2452049 A 2009-02-25.