4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的溴化反应与应用

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶是一种卤代嘧啶类化合物，常温常压下为透明无色至浅黄色液体，具有显著的碱性可与常见的酸性物质结合成盐，它难溶于水但是可溶于常见的有机溶剂。4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶主要用作有机合成中间体与医药分子的合成原料，有文献报道该物质可借助氯原子的离去性质应用于药物分子伏立康唑的制备。

结构性质

4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶结构中含有氯原子和氟原子，其结构中的卤素原子具有较好的离去性质，它可在强亲核试剂例如烷基醇或者有机胺类物质的进攻下发生脱卤官能团化反应，多用于多取代嘧啶类生物活性分子。

溴化反应

图1 4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的溴化反应

在一个干燥的反应烧瓶中将4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶（38.5 g），偶氮异丁腈（AIBN）（1.92 g），NBS（49 g）和二氯甲烷（198 mL）的混合物在氮气回流下加热搅拌反应大约12小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后将所得的反应混合物冷却至25°C，然后向上述反应混合物中加入水（239毫升），用二氯甲烷（120ml）提取水层。用亚硫酸钠（22.8 g）水溶液（239 mL）水洗合并的有机层。将有机层在无水硫酸钠上进行干燥处理，过滤除去干燥剂并将所得的滤液在减压下进行浓缩，所得的剩余物通过硅胶柱层析法进行分离纯化即可得到目标产物分子。[1]

医药应用

伏立康唑(Voriconazole)是通过修饰早期氟康唑得到的第二代三唑类抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强，安全性好等特点，该药是由美国辉瑞公司研制开发并于2002年在美国首先上市，临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶主要用作医药分子基础化学原料，有研究报道该物质可用于伏立康唑的制备，该药物分子是一种广谱的三唑类抗真菌药，可适用于治疗成人和2岁及2岁以上儿童患者的真菌感染包括侵袭性曲霉病和非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症。有研究报道以6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶为关键中间体的工业化生产路线，并以相对廉价的氟乙酸乙酯为起始原料，经亲核取代，环合，氯代和溴代合成伏立康唑关键中间体4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶。

参考文献

[1] Butters, Mike; et al, Organic Process Research & Development 2001,5,28-36.