网站主页 > 二水合盐酸纳洛酮 > 新闻专题 > 二水合盐酸纳洛酮的制备

二水合盐酸纳洛酮的制备

发布日期:2019/3/26 10:09:57

背景及概述[1][2]

盐酸纳洛酮为白色结晶或结晶性粉末,在水中易溶,在甲醇中溶解,在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药,本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体,对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速,拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用,包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用,可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制,可引起高度兴奋,使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。盐酸纳洛酮在临床上的适应症为:麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒,首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等,也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。

结构

作用机制[2]

二水合盐酸纳洛酮为吗啡的完全拮抗剂,结构似吗啡,与吗啡竞争同一受体,但几乎完全没有吗啡样激动作用,能够阻断吗啡的作用,消除吗啡的中毒症状,如呼吸抑制、缩瞳、胃肠道和胆管痉挛,可以迅速诱发吗啡成瘾者的戒断症状。本身无镇痛和呼吸抑制作用,临床上常用于治疗麻醉性镇痛药的急性中毒,解除呼吸抑制及其他中枢抑制症状。

适应症[4]

本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于以下几方面:

(1)解救麻醉性镇痛药急性中毒,拮抗这类药的呼吸抑制,并使病人苏醒。

(2)拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制,可用本品拮抗。

(3)解救急性乙醇中毒:静注纳洛酮0.4~0.6mg,可使患者清醒。

(4)对疑为麻醉性镇痛药成瘾者,静注0.2~0.4mg可激发戒断症状,有诊断价值。

(5)促醒作用,可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒,用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。

制备[1]

制备二水合盐酸纳洛酮,分为以下几个步骤:

步骤1:将蒂巴因10g溶于100ml甲酸中,保温20℃,搅拌滴加间氯过氧化苯甲酸33g,保温5h 后,将体系氮气置换4次,加入0.5g雷尼镍,氢气置换4次,待体系稳定,保温30℃,氢化反应10h, 过滤,滤饼(滤饼为催化剂),10ml水洗2次,滤液用30%氢氧化钠溶液调节PH=8-9,过滤,滤饼真 空烘干,得到化合物2,8.12g;

步骤2:将上一步骤所得化合物8.12g加入反应瓶中,加入乙酸酐82ml,升温至70℃,反应1h 后,将体系真空浓缩至干,得到化合物3,8.91g;

步骤3:将上一步骤所得化合物8.91g投入反应瓶中,氮气保护,加入甲苯90ml,加氯甲酸-1-氯 乙酯14.7g,加入碳酸氢钾0.9g,加毕升温至75℃回流反应25h,减压浓缩至体系全干,加入10%盐 酸90ml,加热回流30h,反应毕,降温至室温,后续处理得到化合物4,7.62g;

步骤4:将上一步骤所得化合物7.62g加入反应瓶中,加入乙醇154ml,加入碳酸钠1.5g,加入氯 丙烯5.4g,升温至80℃回流3h,反应毕,降温过滤,将滤液浓缩得到化合物5,即3-甲基纳洛酮8.51g;

步骤5:将上一步骤所得化合物8.51g加入反应瓶中,加入甲苯400ml,恒温至10℃,搅拌下滴 加三溴化硼24.7g,滴毕搅拌3h,反应毕,将体系使用400g水水解,分液,甲苯相弃,水相用30%氢 氧化钠调节PH=9,过滤,滤饼烘干得到化合物6纳洛酮4.56g;

步骤6(制备盐酸纳洛酮):使步骤5所得纳洛酮、硼酸(其重量是纳洛酮重量的0.2倍)与无水乙醇(其 重量是纳洛酮重量的5.5倍)一起在80℃温度下搅拌溶解,待固体溶解后撤掉水浴换为冰水浴,待溶液 稍冷后,分次缓缓加入盐酸(纳洛酮与盐酸的摩尔比是1:1.15),溶液在冰浴下冷却至固体析出完全, 成盐完毕,减压过滤,每次用无水乙醇翻洗固体,室温鼓风干燥,得盐酸纳洛酮为其二水合物(本步骤 收率92%,mol);

步骤7(精制):将步骤6所得盐酸纳洛酮和注射用水(其重量是盐酸纳洛酮重量的2.0倍)在50-55℃ 温度下搅拌使溶解,减压过滤,将滤液趁热滤集于茄形瓶中减压蒸馏滤液,在温度40-50℃、真空度 ≥-0.098Mpa的条件下减压蒸馏蒸除大部分水,加丙酮(其重量是盐酸纳洛酮重量的0.25倍),振摇,然 后将溶液在冰水浴下冷却9小时,减压过滤,丙酮洗涤固体,室温干燥,即得二水合盐酸纳洛酮(本步骤收率93%,mol)。

主要参考资料

[1] CN201410424309.3 注射用盐酸纳洛酮粉针剂药物组合物和制法

[2] CN201410419386.X 盐酸纳洛酮的合成方法

[3] 盐酸纳洛酮说明书