19-去甲-4-雄烯二酮的一种制备方法

基本信息

19-去甲-4-雄烯二酮，又称甲基双酮（19-nor-4-androstene-3），分子式是C₁₈H₂₄O₂，分子量272.382，CAS登记号为734-32-7，熔点：169-172°C，比旋光度：+134~+143°(D/25℃)(c=0.5,C2H5OH)，沸点：433.4±45.0°C(Predicted)，密度：1.13±0.1g/cm³(Predicted)，为结晶性固体，是常见催化剂及助剂一种。

背景技术

19-去甲-4-雄烯二酮是一种非常重要的医药中间体，可用于合成炔诺酮、诺龙苯丙酸酯等多种药物。炔诺酮用于功能性子宫出血症、痛经、月经不调、子宫内膜异位症及不育症等；诺龙苯丙酸酯用于营养不良，手术后及慢性消耗性疾病的复原。

现有技术中，19-去甲-4-雄烯二酮主要是通过脱羧反应制备，《全国原料药工艺汇编》收录了酸性脱羧和碱性脱羧这两种常用的方法，即以铬酸-硫酸为氧化剂，将4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮转化成4-雄甾烯-19-羧基-3,17-二酮，按基物在乙醇-盐酸溶液中加热酸性脱羧，或者在吡啶中加热碱性脱羧，以60%左右的收率得到19-去甲-4-雄烯二酮粗品。另外，也有报道可以通过加成反应、脱羧氧化物提纯、碱脱反应，以50%左右的收率制备19-去甲-4-雄烯二酮。但是，这些原有的制备工艺底物转化低不高，总收率低，导致19-去甲-4-雄烯二酮的工业化生产效率低。

另外，现有技术中酚基甲醚化主要采用硫酸二甲酯或碘甲烷为甲醚化试剂，此工艺虽然收率高，一般在94%以上，但硫酸二甲酯或碘甲烷为高毒致癌醚化试剂，对人体损害大，对环境污染严重。有研究人员尝试用无毒的碳酸二甲酯替代，以18-冠醚为溶剂，但收率只有65%。有人用碳酸二甲酯替代时，发现以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，1,1,3,3-四甲基胍为碱，收率在96%左右，但1,1,3,3-四甲基胍价格昂贵，生产成本高。

合成方法

步，在250ml反应瓶中加入雌酚酮10g，碳酸钾15g，在室温下先加入溶剂N，N-二甲基甲酰胺100ml，再加入碳酸二甲酯50ml，于130℃反应16小时；反应结束，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到醚化物，收率104%，HPLC含量98%。

第二步，在干燥的250ml反应瓶中加入乙二醇20ml，原甲酸三乙酯25ml，三氟化硼乙醚0.2ml，25℃搅拌15分钟，再加入醚化物10g，二氯甲烷40ml，25℃缩酮反应5小时;；TLC(薄层色谱法)检测无原料点，加入三乙胺，搅拌10分钟；减压浓缩至无馏分蒸出，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到缩酮产物，收率111%，HPLC含量98%。

第三步，-78℃下，在干燥的1000mL反应瓶中收集经氢氧化钠干燥后的液氨200mL，温度上升到-50℃时于搅拌下加入金属锂粒10g，控制温度在-40℃至-50℃之间，搅拌30分钟，反应体系呈金黄色，加入缩酮10g和四氢呋喃200ml的混合液，于-40℃至-50℃反应6~12小时；缓慢滴加无水乙醇200ml，继续搅拌60分钟，直至反应体系呈白色；再加入醋酸40ml和水250ml的混合液；用二氯甲烷提取，水洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压回收溶剂，于60℃减压干燥Birch产物，收率99%，HPLC含量94%。

第四步，在500mL反应瓶中加入Birch产物，甲醇100ml，盐酸溶液(3N)30ml，在65℃反应2~3小时，TLC检测无原料点，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液(3N)调PH值至中性；减压回收溶剂，倒入冰水中搅拌一小时，过滤，水洗，于60℃减压干燥，得到19-去甲-4-雄烯二酮，收率80%，HPLC含量98%。

参考文献

[1]浙江仙琚制药股份有限公司. 制备19-去甲-4-雄烯二酮的方法:CN201210102367.5[P]. 2012-09-19.