瑞替加滨的合成方法

技术背景

瑞替加滨(retigabine，1)，化学名为N-［2-氨基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯，是GlaxoSmithKline和Valeant制药公司合作开发的神经元钾离子通道启动剂，是目前唯一一个通过促进钾通道开放发挥作用的广谱抗癫痫药，其作用机制与电压门控型钾离子通道有关，主要作用于KCNQ2/3通道而调节M型钾电流。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成年部分性癫痫发作的辅助治疗。

瑞替加滨的合成方法

瑞替加滨的合成方法有较多报道。訾晨瑞在其硕士学位论文《瑞替加滨合成方法及其制剂质量控制方法研究》中以5-氟-2-硝基苯胺为起始原料，与4-氟苄胺在90℃下经亲核取代反应制得2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯，以Pd/C为催化剂，2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯通过氢化还原反应还原硝基后制得4-(4-氟苄胺基)-1,2-苯二胺，不经分离直接在同一反应器中进行酰化反应，制得最终产物N-[2-氨基-4-(4-氟苄胺基)苯基]氨基甲酸乙酯（瑞替加滨）粗品，再经过精制过程，得到最终产品。产物的化学结构通过核磁共振、质谱、红外光谱等手段得以确证[1]。其采用合成瑞替加滨的方法步骤如下：

1）2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯的合成。将化合物5-氟-2-硝基苯胺（49.93g，0.320mol），化合物4-氟苄胺（48.03g，0.384mol），三乙胺（Et3N，42.1g，0.416mol），依次加入至反应瓶中，搅拌下加入二甲基亚砜（DMSO，84mL），升温至轻微回流，温度89.8℃，并在此温度下反应8h，TLC跟踪监测。反应结束后，自然冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，机械搅拌下缓慢加入去离子水500mL，剧烈搅拌后，进行抽滤，得黄色固体，滤饼用去离子水100mL洗涤，抽滤。将固体收集到反应瓶中，加入80mL乙醇，机械搅拌，并升温至回流，保温搅拌0.5h后，降至室温，抽滤，得黄色固体，滤饼再用100mL乙醇进行洗涤，抽滤，真空干燥，得黄色固体2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯77.65 g，收率92.94%（以5-氟-2-硝基苯胺计）。

2）N-[2-氨基-4-(4-氟苄胺基)苯基]氨基甲酸乙酯的合成。将化合物2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯（65.28g，0.25mol），四氢呋喃（THF，326.5mL）分别加入到反应瓶中，机械搅拌，升温至60℃，使溶解。然后降温至40℃，加入钯碳催化剂（5% Pd/C，15.73g（湿重））。氮气、氢气各置换3次，然后通入氢气开始氢化（氢压约1atm），反应过程中内温保持在35℃，保温氢化约3h（直至氢气压力不再变化），冰浴降温至15℃，开始滴加盐酸水溶液（浓盐酸39.17g用水稀释至96mL），滴加过程中控制温度小于20℃。滴加完成后，继续保温（15-20℃）氢化，使用TLC监控氢化反应终点，展开剂为V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=2:1。氢化反应完成后，氮气置换氢气3次，氮气保护降温至15℃，常压下开始滴加三乙胺（Et3N，67.0g），滴加完毕后，温度降至2℃，开始滴加氯甲酸乙酯四氢呋喃溶液（氯甲酸乙酯27.13g用四氢呋喃稀释到265mL），温度控制在5℃以下，滴加完成后，保温搅拌15min。升温至25℃，保温搅拌0.5h。过滤，滤液减压蒸馏，蒸除四氢呋喃。得到青黑色小颗粒固体和水的混合物。混合物加入350mL去离子水，搅拌15min。过滤，滤饼用 150mL去离子水洗涤两次，得青黑色固体。加入乙醇150mL，减压蒸馏除水，重复两次，得黑色固体粉末（瑞替加滨粗品）72.94 g。

3）后处理过程。取上述瑞替加滨粗品，加入反应瓶中，加入混合溶剂[V（乙醇）：V（正己烷）=1:1，185mL]，加热至回流，保温15min，降温至10℃，保温搅拌3h，抽滤，滤饼用混合溶剂[V（乙醇）：V（正己烷）=1:2，75mL]打浆洗涤3次，抽滤，滤饼经真空干燥得灰白色固体45.48g。将545mL混合溶剂[V（乙醇）:V（正己烷）=4:1]加热至约75℃，慢慢加入上述灰白色固体，待溶清后，降温至70℃，加入活性炭2.27g，搅拌15min，趁热滤过，静置析晶12h，过滤，用混合溶剂[V（乙醇）:V（正己烷）=1:1]打浆洗涤一次，得最终产物（瑞替加滨）35.16g，全部合成工艺总收率43.09%（以5-氟-2-硝基苯胺计）。

参考文献

[1] 訾晨瑞. 瑞替加滨合成方法及其制剂质量控制方法研究. 天津大学硕士学位论文[D]. 2017.05.