3-乙酰基吡啶的合成

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病。目前，治疗和预防骨质疏松症主要依靠补充钙剂和维生素Ｄ类产品，但骨质疏松症是钙的沉积和流失不平衡所致，单纯补钙并不能有效治疗和预防骨质疏松症，因此，需要应用一些防止钙流失的药物进行治疗。双膦酸盐类药物是迄今为止临床上应用时间最长的抗骨吸收药物，其疗效确切，且可根据患者依从性选择不同的类型。其中，利塞膦酸钠是新一代双膦酸盐类药物的杰出代表。

3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的重要中间体，其合成工艺已有文献报道，但现有工艺大多存在催化剂昂贵、反应条件苛刻、反应时间长、试剂毒性大、收率低、环境污染严重等问题。因此，开发一 种高效、易于工业化合成3-乙酰基吡啶的新方法已成为当前研究的重点课题之一。

合成方法

1、3-乙炔基吡啶的合成

在1000mL三颈圆底烧瓶中先加入3-溴吡啶49.8g(0.31mol) , Pd(PPh₃) Cl₂ 5.4g和CuI 1.5g，加完后进行氮气置换，在控温(30℃)及搅拌下再依次加入二异丙胺510mL和乙炔基三甲基硅烷34.2 g（0.34mol），加完后保温反应约3h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取及无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到浓缩物；接着，在氮气保护的1000mL三颈圆底烧瓶中依次加入上述浓缩物，KOH19.2g（0.62mol），甲醇570mL和二氯甲烷300mL，加完后保温反应约3h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，减压蒸馏得到3-乙炔基吡啶黄色固体产物30.3g，收率93%。

2、3-乙酰基吡啶的合成

在250mL圆底烧瓶中依次加入3-乙炔基吡啶28.8g（0.28mmol），水10.2g（0.56mmol），三氟甲磺酸8.4g（0.56mmol），三氟乙醇100mL，加完后进行瓶口密封，在室温搅拌反应约45h。反应结束后，将反应液倒入500mL分液漏斗中，然后加入250mL的乙酸乙酯，混合物先后分别经100mL 1mol/L碳酸氢钠和100mL氯化钠溶液洗涤，所得有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，最后经蒸馏得到无色油状液体3-乙酰基吡啶32.19g，收率为95%。

参考文献

[1]管月清,章鹏飞. 利塞膦酸钠关键中间体3-乙酰基吡啶的合成[J]. 化学研究,2017,28(2):191-194. DOI:10.14002/j.hxya.2017.02.008.