3-乙酰基吡啶的制备及应用

背景及概述

3-乙酰基吡啶是合成利塞膦酸钠的重要中间体，利塞膦酸钠是新一代双膦酸盐类药物的杰出代表，由美国宝洁公司开发，于1998年同时在美国和欧洲上市，属于第三代双膦酸盐。与其他同类药相比，利塞膦酸钠抗吸收作用增强且毒副作用小，已成为目前防治骨质疏松症最主要药物之一。本文简述3-乙酰基吡啶的制备工艺。

制备

以3-乙炔基吡啶在CF3SO3H/CF3CH2OH(n(CF3SO3H)/n(CF3CH2OH)=20%)催化体系中顺利进行马氏水合反应，制备3-乙酰基吡啶，反应收率较高，环境友好，该方法同时具有原料易得、反应条件温和、操作简便、适合工业化生产等优点[1]。

图1 3-乙酰基吡啶的合成反应式

实验操作：

3-乙炔基吡啶的合成

在1000mL三颈圆底烧瓶中先加入3-溴吡啶49.8g(0.31mol)，Pd(PPh3)Cl25.4g和CuI 1.5g，加完后进行氮气置换，在控温(30℃)及搅拌下再依次加入二异丙胺510mL和乙炔基三甲基硅烷34.2g(0.34mol)，加完后保温反应约3h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取及MgSO4干燥，减压蒸馏得到浓缩物；接着，在氮气保护的1000mL三颈圆底烧瓶中依次加入上述浓缩物，KOH19.2g(0.62mol)，甲醇570mL和二氯甲烷300mL.加完后保温反应约3h，反应结束后依次加水淬灭，二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，减压蒸馏得到3-乙炔基吡啶黄色固体产物30.3g，收率93%。

3-乙酰基吡啶的合成

在250mL圆底烧瓶中依次加入3-乙炔基吡啶28.8g(0.28mmol)，水10.2g(0.56mmol)，三氟甲磺酸8.4g(0.56mmol)，三氟乙醇100mL，加完后进行瓶口密封，在室温搅拌反应约45h.反应结束后，将反应液倒入500mL分液漏斗中，然后加入250mL的乙酸乙酯，混合物先后分别经100mL1mol/L碳酸氢钠和100mL氯化钠溶液洗涤，所得有机层经无水硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩，最后经蒸馏得到无色油状液体32.19g，收率为95%，bp218～219℃。

参考文献

[1] HASSAM M，LI W S． Copper-catalyzed Markovnikov hydration of alkynes ［J］．Tetrahedron，2015，71 (19):2719－2723．