吡格列酮的作用与用途

背景及概述^[1][2]

吡格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体，调整胰岛素控制基因加强周围肌肉、脂肪组织和肝中胰岛素的作用，促使葡萄糖和2-去氧葡萄糖的消耗，从而改善葡萄糖脂质的代谢，有明显的抗高血糖素效应，降低血浆中胰岛素的水平，另外尚有抑制肝脏糖的异生，降低血中甘油酯及抑制胆固醇体内合成和增加脂酸β氧化的作用。临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年。在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。盐酸吡格列酮片(pioglitazone HCl，ACTOS)由日本武田制药公司原研，并于 1999年美国上市，用于治疗2型糖尿病。研究发现，盐酸吡格列酮在体内血药浓度大约 为30％-50％，总生物利用度为20-25％，生物利用度偏低

用法用量^[3]

口服给药：单药治疗在不考虑饮食的情况下，本品初始剂量为每次15 mg或30mg，每日1次，如反应不佳，可增至每日45mg(一日剂量)。联合治疗在不考虑饮食的情况下，本药起始剂量为每次15mg或30mg，每日1次，同时与胰岛素、二甲双胍或磺脲类药合用治疗时，如出现血糖低于或等于100mg/dl时，胰岛素应减量10%～25%，磺脲类药也应减量，但二甲双胍无须调整剂量。

作用和用途^[4]

匹格列酮为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过痒化物酶小体生长因子活化受体-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。实验表明，本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素因症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。由于本品提高了循环胰岛素的作用（即降低胰岛素抵抗），因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的血糖。

适应症[4]

匹格列酮对于2型塘尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)患者，盐酸吡格列酮可与饮食控制和体育锻炼联合以改善和控制血糖。盐酸吡格列酮可单独使用，当饮食控制、体育锻炼和单药治疗不能满意控制血糖时，它也可与磺脲、二甲双胍或胰岛素合用。2型糖尿病的控制还应包括营养咨询，必要的减肥和体育锻炼。这些努力不仅在2型糖尿病的初始治疗时很重要，在药物维持治疗时也是如此。

药代动力学^[3]

匹格列酮口服后，达峰时间(Tmax)约为2小时，进食不改变本品的吸收率，但Tmax延迟3～4小时。血浆蛋白结合率大于99%。经肝脏代谢后，转化成硫酸化衍生物，能非竞争性地抑制线粒体及微粒体乙酰胆碱酯酶的活性，可减少生成甘油三酯。

不良反应^[4]

1. 盐酸吡格列酮与磺脲(N=373)、二甲双胍(N=168)或胰岛素(N=379)合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛合用时，水肿发生率增加(吡格列酮：15%，安慰剂：7%)。由于不良反应(除高糖血症外)退出临床试验的发生率，安慰剂组(2.8%)与盐酸吡格列酮组(3.3%)相仿。

2. 与磺脲或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为1%，盐酸吡格列酮组为2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为5%，15毫克盐酸吡格列酮组为8%，30毫克盐酸吡格列酮组为15%。

3. 在美国进行的双盲研究显示，单药治疗时，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为1.0%，安慰剂治疗病人为0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.6%，安慰剂治疗病人为1.6%。与磺脲合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为0.3%，安慰剂治疗病人为1.6%。与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为1.2%，安慰剂治疗病人为0.0%。

4. 在美国进行的所有临床均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮4.8%病人水肿，安慰剂组为1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高(盐酸吡格列酮治疗组为15.3%，安慰剂组为7.0%)。所有病例均仅为轻或中度。

注意事项^[3]

1. 对匹格列酮过敏者，1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒者，肝功能不全者，心功能Ⅲ级或Ⅳ级的患者禁用。

2. 18岁以下患者、孕妇、哺乳期妇女不宜使用本品。

3. 治疗前及治疗期间定期检查肝功能。

药物相互作用^[4]

1.与含乙炔雌二醇及炔诺酮合用，可使2种激素的血浆浓度降低约30％。

2.匹格列酮对格列吡嗪、地高辛、华法林和二甲双胍无影响。

3.CYP3A4对本品的代谢有一定作用。

4.酮康唑在体外可明显抑制本品的代谢。

5.除膀胱外未发现其他器官有药物诱导型肿瘤。

制备^[2]

一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，采用的技术方案包含以下步骤：

(a)在溶剂中将5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮(III)与甲磺酸反应得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)；

(b)在有机溶剂和催化剂存在下，将化合物(IV)氢化还原得到吡格列酮甲磺酸盐(V)；

(c)吡格列酮甲磺酸盐(V)加碱游离得到吡格列酮，再用盐酸酸化得到盐酸吡格列酮。

主要参考资料

[1] CN201711075216.4 一种盐酸吡格列酮片 

[2] CN201010169201.6 一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法

[3] 医师案头用药参考

[4] 盐酸吡格列酮片说明书