(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的应用与制备

背景及概述

手性催化和手性合成一直以来都是药物合成领域的研究热点，脯氨醇类化合物就是一类重要的手性试剂，可以用于羰基的不对称还原、羰基α位不对称烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇常与硼类化合物复合，形成CBS催化剂，广泛应用于不对称合成领域中手性配体与手性中间体的合成，具有巨大的市场潜力。

图1 (R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇合成路线图

制备

20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光气(0.061mol)与250mL无水四氢呋喃，加入到反应瓶中，室温搅拌，2～3h后，反应体系澄清，TLC点板(茚三酮显色)跟踪反应，确保脯氨酸反应完全。将该反应液冷却到0℃，滴加适量三乙胺，控制温度在0℃～5℃，TLC点板跟踪反应，待反应完全，过滤除去三乙基氯化铵，得脯氨酸-N-羧酸内酐溶液。将脯氨酸-N-羧酸内酐溶液在低温下滴入适量的溴化镁格式试剂四氢呋喃溶液中，控制温度在－5℃～5℃，滴加完后室温搅拌，反应完全后用1M浓硫酸淬灭格式试剂，过滤生成的硫酸镁，滤液浓缩一半，析出(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇硫酸盐。产物用1mol/L的NaOH溶液和四氢呋喃的1∶1混合液溶解后，甲苯萃洗三次，收集甲苯层，干燥甲苯层，挥去溶剂，得(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的白色固体产物，用MS表征。产物的分子离子峰为254，与(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的分子量吻合。

结论

找到了一条(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的合成路线，并确定了其工艺条件为:n(三光气)∶n(脯氨酸)=0.35，室温反应，生成N-酰氯脯氨酸，可以通过目测体系的澄清度简易判断该步反应的终点;n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺温度为0～5℃，室温反应5h生成脯氨酸-N-羧酸内酐;n(格式试剂)∶n(脯氨酸)=6，反应时间为6h，反应温度为－5℃时生成(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇产率最高。该反应路线步骤简短、条件温和、产率高，本文的研究为(R)-(+)-α,α-二苯基脯氨醇的工业化生产奠定实验基础。

参考文献

[1] Sibi M P，Manyem S，Lewis L． Acid-mediated enantioselective conjugate radical additons． Org Lett，2002; 4(17):2929-2932