2-吲哚酮的制备及衍生物的应用

2-吲哚酮骨架类似与腺嘌呤结构，其衍生物具有抑制、调节受体激酶和抗肿瘤的活性，是合成天然产物和药物的重要中间体。

应用

2-吲哚酮又称羟吲哚 （oxindole）是一种芳杂环化合物，许多天然生物碱中含有2-吲哚酮母体结构。比如Horsfiline是一种2-吲哚酮类生物碱，来源于传统草药巨叶风吹楠，原产于南亚，它具有一定的镇痛效果。靛玉红是从中药青黛中分离出来的抗白血病药物的有效成分，为一双吲哚类抗肿瘤药物，对多种移植性动物肿瘤有抑制作用。经过多年研究，人们发现大量人工合成的2-吲哚酮衍生物也具有广泛的生物活性，如消炎、抗菌、抗肿瘤等生物活性。从二十世纪90年代以来，2-吲哚酮衍生物的药物应用获得了极大的进展，其中经过美国FDA批准用于疾病治疗的2-吲哚酮类药物就有舒尼替尼、Nintedanib、罗匹尼罗、Flindokalner、替尼达普、XEN402、齐拉西酮、Satavaptan、司马沙尼等。正在或者已经完成临床试验的2-吲哚酮化合物就有TSU-68 ( Orantinib ) 、BIBF-1000、PHA-665752、GW5074、NS309等。

当前2-吲哚酮类化合物的衍生合成主要集中在2-吲哚酮的C-3位，经过生物测试，发现合成的吲哚酮化合物大都具有很好的抗真菌、抗癌等活性。其中一个热点就是结合Horsfiline、gelsemine等天然生物碱分子的良好药效结构，利用催化剂定向合成具有手性结构的螺吲哚酮类化合物。特别是发现大量合成的螺吲哚酮类化合物具有很好的生物活性和药效活性，是当前二吲哚酮化合物合成的一个研究方向。

2-吲哚酮本身是治疗精神病的药物，其结构类型与目前国内的几种精神病治疗药物不同，其毒副作用较轻。但蚓噪酮更多是作为医药中间体来研究的，作为合成生产具有消炎、抗菌、镇痛之功效的2-吲哚酮化合物。近期研究表明，2-吲哚酮酮衍生物能在细胞中抑制HIV病毒，为开发预防及治疗艾滋病开辟了新的途径。其衍生物还可以用于防治因神经细胞退化症、癫痫、大脑局部贫血、外伤性神经细胞损伤、瘫痪及脊椎受伤而导致的哺乳动物神经细胞的死亡。^[1-2]

合成

以苯胺和氯乙酰氯为原料在NaOH存在下，经酰化合成了N-氯乙酰基苯胺，然后N-氯乙酰基苯胺在无 水AlCl3催化下环化合成了2-吲哚酮。对由N-氯乙酰基苯胺合成2-吲哚酮的工艺条件进行了改进，条件为：反应温度220℃，反应时间60 min，加料温度200℃，m(N-氯乙酰基苯胺)：m(无水AlCl3)=1：5.5。 改进后，2-吲哚酮收率达到88．3％。纯度99％。^[3]

以苯胺为原料，加入氢氧化钠，苯胺和氢氧化钠的摩尔比为1.0 :2.0 ~1.0，再加入溶剂，经与氯乙酰氯酰化反应生成苯胺的酰化物，氯乙酰氯与苯胺的摩尔比为2.0 ~1.0:1.0;按照路易斯酸催化剂、氯化物与苯胺的酰化物的重量比为7.0 ~4.0:1.0 :1.0，将催化剂与氯化物搅拌后加热到120℃ -220℃，将苯胺的酰化物加入其中，将反应温度控制在180℃ -240℃之间，反应 30min - 90min；向反应生成物中加入冰水，再加入稀盐酸酸化至 pH呈微酸性，然后用有机溶剂提取，浓缩，柱层析分离得产品2-吲哚酮，产率88.3%，熔点125.4℃ -125.7℃。^[2]

参考文献

[1] 张和智, 欧阳贵平, 陈洪. 等. 2-吲哚酮类化合物的研究进展[J]. 精细化工中间体, 2016, 46(01): 9-16.

[2] 高文涛, 孟凡磊, 常明琴, 孙曙光. 一种合成2-吲哚酮的方法[P]. 辽宁：CN1793126, 2006-06-28.

[3] 高文涛, 孟凡磊. 2-吲哚酮合成工艺条件的改进[J]. 精细石油化工, 2007, 24(3): 43-45.