醋酸曲普瑞林的药理作用

背景及概述^[1][2]

醋酸曲普瑞林是一种人工合成的促黄体素释放素类似物，在天然LHRH的基础上，利用D-Trp将LHRH肽链第六位上的Gly取代，产生一种生物学活性作用较强的合成促性腺激素释放激素的相似物，其结构的改良增强了它和垂体受体的亲和性并且减缓靶组织的钝化作用，并且相较于天然LHRH，具备了更长的体内半衰期和更强的生物学稳定性。在临床上主要用于治疗子宫肌瘤，儿童真性性早熟，女性子宫内膜异位症，在不孕症的治疗时可用于体外受精-胚胎移植过程。

制备^[1]

特异性微波合成制备醋酸曲普瑞林的方法，操作步骤如下：

步骤一：以溶胀、脱保护并洗涤后的取代度为0.3～0.5mmol/g的Rink Amide-AM Resin氨基树脂为起始树脂载体，依次与活化的保护氨基酸溶液于恒温震荡器中反应，通过 固相合成法的缩合反应接入相对应的保护氨基酸，得到曲普瑞林前体肽Ⅰ-氨基树脂；

步骤二：对曲普瑞林前体肽Ⅰ-氨基树脂溶液进行脱保护并洗涤，得到固体颗粒；该 固体颗粒用于进行切割反应，沉降后，得到曲普瑞林粗肽Ⅱ；

步骤三：对曲普瑞林粗肽Ⅱ进行纯化，纯化选用C4填料制备柱，以A相：0.1％乙酸/ 水，B相：0.1％乙酸或乙腈为流动相，以B.Cone/％(5→70)，0→60min的梯度程序进行多肽的分离提纯，得到醋酸曲普瑞林。

本方法的有益技术效果：

(1)本发明中通过降低流动性PH值以提高离子配对能力，有利于纯化并提高纯度，并且优化了纯化梯度，缩短了纯化时间，节省了纯化流动相的使用，降低了生产成本；以乙 酸代替三氟乙酸调节流动相PH，避免了最终产品中含有三氟乙酸，降低产品毒性，简化了工艺流程。

(2)本发明利用Fmoc固相合成原理，开发了固相合成技术，采用常见易得、低成本的试剂缩合反应，并采用特有的纯化工艺条件，使得曲普瑞林粗品收率高达80％以上，其纯 品收率达到50％，大大提高了曲普瑞林的收率；本发明操作简单，合成周期短，生产成本低，副产物少，产品收率高，利于工业化生产。

(3)本发明改善了异构化现象，利用微波技术特有能量打破序列由于合成产生的二级结构，从而提高多肽的生物活性，实现了高活性、高收率的生产工艺目的。

(4)本发明采用纯化工艺进行曲普瑞林粗肽的纯化，产品纯度达到99％，产品收率 达到50％以上，在保证收率的同时大大缩短了生产周期，降低了生产成本，有利于大量生产，具有良好的市场应用前景。

药理作用^[2]

曲普瑞林系合成的促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物。其结构的改良是将天然分子结构中的第六个左旋氨基酸(甘氨酸)，以右旋色氨酸取代。曲普瑞林作用与GnRH相同，但其血浆半衰期延长且对GnRH受体的亲和力更强，因此曲普瑞林成为GnRH受体的强力激动剂。曲普瑞林注射后，最初会刺激垂体分泌促性腺激素(Gn)，即黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)。当垂体经过长期的刺激后会进入不应期，促性腺激素的释放会减少，因而使性类固醇(睾丸酮或雌激素)降低至去势水平。上述作用是可逆转的。

临床应用和适应症^[2]

辅助生殖技术(ART)，例如体外受精术(IVF)。 激素依赖型前列腺癌。 性早熟。 子宫内膜异位症。 子宫肌瘤。

不良反应^[2]

由于激素的产生被抑制而可能引起的药理副作用包括：男性：热潮红、阳痿及性欲减退。女性：热潮红、阴道干涸、交媾困难、出血斑及由于雌激素的血浓度降低至绝经后的水平所可能引起的轻微小梁骨基质流失。但是，一般在治疗停止后六至九个月均可完全恢复正常。其他少见的副作用：注射部位局部反应、轻微过敏症状(发烧、发痒、出疹、过敏反应)、男子女性型乳房、出血斑、头痛、疲惫及睡眠紊乱。上述副作用一般比较温和，停药后将会消失。

孕妇及哺乳期妇女用药^[2]

动物实验结果未发现致畸胎现象。对人类则无足够经验。因此，妇女在使用曲普瑞林前必须接受验孕确保未孕。对于使用曲普瑞林对哺乳的影响，并没有足够的研究数据。

注意事项^[2]

治疗时应密切监测性类固醇血清水平。男性:少数病人在治疗开始时，因血清睾丸酮含量短暂增加，可能会引起暂性如尿道梗阻或骨骼疼痛等第二症状的恶化。因此，在治疗的周内需严密监护，在疗程开始时使用抗雄激素的药物可防止血清睾丸酮水平暂时性增加。对有关症状，可对症治疗。 女性:治疗前必须确认病人并未怀孕。在治疗期的个月里，病人应使用激素类以外的方法来避孕。女性在使用曲普瑞林治疗期间，不得服用含雌激素类药物，在治疗子宫肌瘤时，需经常使用如超声影象技术的方法，测量子宫及肌瘤的大小。有少数病例，当子宫迅速缩小，其速率与肌瘤缩小的速率比较不成比例时，会引起出血及脓血症。为了防止在辅助生育时产生刺激过度，应对卵泡的生长及黄体期作谨慎的监测，对多囊卵泡的病人更应特别留意。

主要参考资料

[1] CN201610926417.X 特异性微波合成制备醋酸曲普瑞林的方法

[2] 醋酸曲普瑞林注射液说明书