奥曲肽的说明书

背景及概述^[1][2]

生长抑素(somatostatin，SST)是1973年首先从下丘脑分离出的一个具有14个氨基酸的肽类激素，是一种抑制多种激素释放的调节肽，具有五个不同受体亚型，广泛分布于细胞膜上。其作用方式是通过高亲和性的特异G蛋白介导的膜受体调节，可抑制胆囊收缩素刺激胰酶分泌与释放的功能，抑制胃泌素泌酸，从而抑制胰液、胃液、肠液等多种消化液的分泌。

在1982年，瑞士Sandoz药厂(现为Novartis Co.)合成了新一代长效型生长抑素类似物醋酸奥曲肽(Octreotide，Sandostatin，SMS201-995，以下简称奥曲肽)。它是一个与ST相似，并除去了ST中的6个氨基酸的肽链。它可与广泛存在于中枢神经系统、垂体和胰腺β细胞等处的ST受体结合产生生物学效应，而且抑制生长激素(GH)、胰岛素、胰高血糖素、胃酸分泌的能力均比ST强，特异性也较高。

同时，由于1，4位L-氨基酸分别被相应D-氨基酸取代，8位为氨基L醇，故奥曲肽不易被蛋白酶迅速水解，并延长了体内半衰期，t1/2为80-160min，使用时不需连续静注。因此，奥曲肽除具有ST类似物的抑制功能外，还具有下列特点：(1)对内分泌的抑制作用更强，对生长激素，胰离糖素和胰岛素的抑制作用分别是ST的45倍、11倍和1.3倍。(2)半衰期长：皮下注射半衰期为2h。(3)停药后不发生反跳性高分泌。所以奥曲肽近年来被用于多种疾病的治疗，且副作用相对减少，已广泛应用于消化道肿瘤、上消化道出血、急性胰腺炎、转移性类癌、肢端肥大症等病的治疗。

用法用量^[3]

注射剂：分别为0.05mg/1ml、0.1mg/1ml、0.5mg/1ml、 1.0mg/5ml。1.肢端肥大症；初始剂量为0.05～0.1mg，作皮下注射，每8～12 小时1次，多数患者的最适剂量为0.2～0.3mg/d，但不能超过1.5mg/d的剂量。本品治疗1个月后，若GH浓度无下降，临床症状无改善，则应考虑停药。2.胃肠胰内分泌肿瘤：初始量为0.05mg，作皮下注射，每天1～2 次，然后可根据疗效，肿瘤分泌的激素浓度及耐受性，逐渐提高剂量至 0.2mg，每天3次。

作用和用途^[3]

研究证明，本品对下列情况有抑制作用：1.由精氨酸、运动以及胰岛素性低血糖刺激引起的生长激素(GH)的释放。2.餐后的胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胃肠胰系统其他肽的分泌，以及由精氨酸引起的胰岛素和胰高血糖素的分泌。3.由促甲状腺素释放激素(TRH)刺激引起的促甲状腺素的释放。在肢端肥大症患者中，本品能降低GH和/或生长素介质 C的血浆浓度。本品能明显减轻大多数患者的临床症状如头痛、皮肤增厚、软组织肿胀、多汗、关节痛和感觉异常等。另外本品可使某些垂体大腺瘤的瘤体缩小。在胃肠胰内分泌系统肿瘤患者中，本品可改善临床病情，减轻多种临床症状。 

主要用于经手术、放射治疗等治疗失败的肢端肥大症患者，用以控制症状，降低GH及生长素介质C的血浓度。本品也适用于不能或不愿手术的肢端肥大症患者，以及放射治疗尚未生效的间歇患者。用以解除与胃肠胰内分泌肿瘤有关的症状。另对类癌瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长激素释放因子瘤等有效。 

不良反应^[3]

1.由于分泌GH的垂体肿瘤有时可能扩大而引起严重的并发症(如视野缺损)，故应仔细观察所有患者，若发现肿瘤扩散迹象，则应考虑转换治疗。

2.曾报道有胆石形成，用药后每隔6～12个月作超声波检查。

3.在胰岛瘤患者中，由于本品对GH和胰高血糖素分泌大于对胰岛素分泌的抑制，故有可能增加低血糖的深度和时间，故给本品后，其胰岛素用量可能减少。

4.为延长贮存时间，必须保存在2～8℃，逐日应用者可在室温下存放达2周。

注意事项^[4]

1）过敏者禁用；

2）孕妇、哺乳期妇女慎用，必须使用时给药；长期给药应注意胆结石检查，对胰岛素瘤患者给药密切观察情况没变化；

3）本品可降低环孢素的吸收和延缓西咪替丁的吸收。

制备 ^[2，5]

方法1：一种制备醋酸奥曲肽的方法，包括如下步骤：

a)以氯甲基树脂为起始原料，将Boc-Thr(tBu)-OH制备成铯盐，按照固相合成的方法依次连接具有保护基团的氨基酸，依次为：Boc-Cys(Trt)-OH、Boc-Thr(tBu)-OH、Boc-Lys(Fmoc)-OH、Boc-D-Trp-OH、Boc-Phe-OH、Boc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-D-Phe-OH，获得保护八肽树脂，其间依次用HCl/异丙醇脱去Boc-保护基团，用DIC、HOBT为缩合剂进行接肽反应；

b)用钯碳/氢气还原，同时将肽链切落，获得还原型奥曲肽；

c)在pH7.8-9的条件下通空气使二硫键成环，获得奥曲肽粗品；

d)奥曲肽粗品经C18柱分离纯化，制得醋酸奥曲肽精品。

方法2：一种奥曲肽工业化生产的合成方法，依次包括以下步骤：

步，以氨甲基树脂为起始树脂，将原料Fmoc-Thr-x利用缩合试剂HOBT与DIC偶联到树脂上，生成Fmoc-Thr-x- AM Resin，其中，所述氨甲基树脂的替代度为0.55~0.65 mmol/g，投入的所述Fmoc-Thr-x、HOBT以及DIC的摩尔量均为所需合成的奥曲肽的摩尔量的2~3倍；然后按照顺序依次将氨基酸Cys、Thr、Lys、D-Trp、Phe、Cys、D-Phe逐个偶联到Fmoc-Thr-x- AM Resin上，得到奥曲肽肽树脂；所述Fmoc-Thr-x的化学结构式为

第二步，向所述奥曲肽肽树脂中加入裂解液，搅拌均匀裂解2~3h，其中，奥曲肽肽树脂与裂解液的配比为向每1g奥曲肽肽树脂中加入10ml裂解液；裂解完成后，过滤，将滤液缓慢加入预先冰冻的无水乙醚中沉降20~40min后离心得到奥曲肽线性粗肽；

第三步，将所述奥曲肽线性粗肽溶解到TFA/水混合溶液中，然后放入35℃~38℃的水浴或加热套中加热2~3h，使得奥曲肽线性粗肽在HPLC图谱中的峰型单一，其中，所述奥曲肽线性粗肽与TFA/水混合溶液的配比为向每1g奥曲肽线性粗肽中加入300ml的TFA/水混合溶液，TFA/水混合溶液中TFA的体积百分含量为5‰；

第四步，向所述第三步加热后的溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液中加入DMSO 后氧化1~1.5h，加入的DMSO的体积占溶解有奥曲肽线性粗肽的TFA/水混合溶液的总体积5~ 8%，然后，HPLC检测环化终点，纯化分离得到奥曲肽精制品。

主要参考资料

[1] 奥曲肽的临床应用

[2] CN201811215470.4 制备醋酸奥曲肽的方法

[3] 临床常用药物

[4] 实用处方及非处方药物大全

[5] CN201610938844.X 一种奥曲肽工业化生产的合成方法