水飞蓟宾在药物性肝损伤中的应用

水飞蓟作为较为经典的保肝药物，广泛应用于各种肝损伤的治疗。在欧美国家，65%的肝损伤患者应用中草药制剂治疗，仅德国每年使用水飞蓟宾的费用即高达1.8亿美元。在我国，水飞蓟宾已作为包括药物性肝损伤在内的多个指南的推荐用药。水飞蓟宾除了具有保护肝脏的作用以外，还具有抗HCV复制、降血脂、保护心肌、抑制癌细胞增殖、保护神经以及抗抑郁和焦虑等作用。

1.抗精神病类药物所致肝损伤

近年来，精神疾病的患者数量逐渐增加，其治疗方法主要为长疗程、不间断口服抗精神病类药物，部分患者甚至需要终身服药。长期服用抗精神病类药物（以氯丙嗪居多）可导致肝损伤，主要表现为血清ALT升高，少数患者可出现黄疸。抗精神病类药物导致肝损伤的机制尚不明确，可能是由于药物对肝细胞的毒性损伤或肝脏对药物的变态反应所致。有研究显示应用水飞蓟宾治疗抗精神病类药物所致肝损伤，可有效降低血清ALT水平。另有报道指出水飞蓟宾对于HBV携带者服用抗精神病类药物所致肝损伤具有一定的预防作用，且安全性较好。

2.抗结核药物所致肝损伤

全球抗结核药所致药物性肝损伤占所有肝损伤的比例为2%~30%，我国的该项数据最高达8%~30%。目前的结核病控制策略强调为控制结核病情，推荐联合应用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和(或)链霉素6～9个月的规范抗结核治疗，但长时间用药会导致耐药性的产生，同时可能导致不同程度的肝损伤。

有研究显示，当应用异烟肼或联合其他抗结核药物时，10%~30%的患者可出现肝衰竭、肝脂肪样变性、肝坏死。异烟肼在体内经N-乙酰基转氨酶和酰胺水解酶催化直接或间接生成乙酰肼和肼是引起肝损伤的重要代谢产物。利福平是一种细胞色素P450活化的诱发剂，可增加异烟肼的活化代谢产物与肝细胞大分子的共价结合，从而导致肝细胞膜损伤。同时，利福平也是一种较强的肝药酶诱导剂，可加速异烟肼代谢为具有肝毒性的代谢物而增加肝毒性。对此，水飞蓟宾可拮抗肝细胞坏死、稳定细胞膜结构及代谢，促进功能恢复。此外，水飞蓟宾具有强脂溶性，可强效地清除异烟肼代谢产物所产生的氧自由基，阻止利福平对代谢产物的诱导，从而对肝脏起到良好的保护作用。有研究表明，水飞蓟宾预防性保肝治疗可降低药物作用的间断率，提高患者的依从性，并提高抗结核治疗的效果。但另有研究提示，对于无肝损伤的人群，水飞蓟宾预防性保肝治疗的意义不大，同时认为抗结核治疗过程中的转氨酶异常是肝脏的适应性表现。

3.对乙酰氨基酚类药物所致肝损伤

对乙酰氨基酚在临床上主要应用于镇痛、退热治疗，按治疗剂量应用对人体无过多的损伤。但如果对乙酰氨基酚急剧累积，则可导致致命的肝坏死或肾坏死。在发达国家中，对乙酰氨基酚在体内急剧聚集已成为急性肝衰竭发生的主要原因。对于酗酒、营养不良、脱水患者而言，对乙酰氨基酚引起毒性作用的剂量临界值更低。

对乙酰氨基酚类药物主要通过胃肠道吸收，在肝脏结合葡萄糖醛酸或硫酸盐转化成无毒性物质。如果该代谢途径饱和，对乙酰氨基酚则通过氧化酶P450系统转变成一种有毒的代谢产物——N-乙酸-对苯醌亚胺（NAPQI）与谷胱甘肽结合，当体内NAPQI产生过多或谷胱甘肽含量较少时，NAPQI会与肝细胞膜上的蛋白质与脂质结合，从而导致肝细胞死亡。

水飞蓟宾可通过直接抗氧化、细胞膜脂质清除自由基或调节氧化酶P450系统抑制对乙酰氨基酚所致肝损伤，有研究表明，水飞蓟宾可增加体内还原型谷胱甘肽水平，破坏对乙酰氨基酚所诱导的DNA岛以发挥抑制肝损伤的作用。

4.他汀类药物所致肝损伤

他汀类药物主要用于降低肝脏中胆固醇的合成，从而降低血液中胆固醇水平，还可以发挥抗炎、抗纤维化作用。有研究显示他汀类药通过抗炎、抗纤维化作用，可延缓非酒精性脂肪性肝病的进展。但应用他汀类药物也存在一定的肝损伤风险，虽然临床上较为罕见，但是仍有部分患者因此停药。目前认为大剂量和高龄是他汀类药物引起肝损伤的主要危险因素，常发生于连续应用他汀类药物治疗3~12个月，其潜伏期在不同区域有所差异：美国平均为155 d，瑞典为3个月，西班牙为57 d，台湾地区为56 d。虽然水飞蓟宾有抗炎症、抗纤维化、免疫调节等作用，但目前尚未有明确证据表明水飞蓟宾对他汀类药物所致肝损伤的有效性，故仍需进一步研究探索。