雷公藤红素有望成为世界首款减肥中药

雷公藤红素（Celastrol）来源于中药雷公藤的根皮（学名：Tripterygium wilfordii Hook. f.），是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的有效成分之一。现代药理学研究表明，雷公藤红素是一个具有多种较强生物活性的天然产物，如它有很强的抗氧化作用，有抗癌症新生血管生成作用，有抗类风湿作用等等，而近年来，雷公藤红素在减肥方面的独特功效更是受到了国内外研究人员的关注。

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook. f.）

2015年5月11日，哈佛医学院Umut Ozcan团队在《细胞》杂志发表的一项重磅研究成果[1]。他们在对1000多能够减轻内质网胁迫的化合物进行筛选时发现，雷公藤红素具有较好的生物活性，将其用于治疗肥胖小鼠，一周内，肥胖小鼠的食物摄入量减少了约80%，到第三周结束时，与未经治疗的肥胖小鼠相比，接受雷公藤红素治疗的肥胖小鼠体重减轻了45%！该项研究同时表明雷公藤红素可能对2型糖尿病、脂肪肝等疾病有治疗效果，首次发现了雷公藤红素是一种具有可以显著预防和逆转小鼠的肥胖的有效物质。

雷公藤红素在小鼠中表现出来强大的减肥效果

作为减肥药，雷公藤红素在小鼠中的效果几近完美。它的作用是提升瘦素的敏感性，既能降低进食欲望，减少能量摄入，又能加快脂肪的消耗。而在饥饿状态下，其作用又会消失，使瘦素回到正常水平，不影响进食；此外，雷公藤红素只针对脂肪组织，不会影响瘦体重（除脂肪以外的体重），与饥饿导致的体重下降效果迥异。这些特点，让它成为最具潜力的减肥药。

这种惊人的减肥效果，立即引起了研究者的兴趣。Umut Ozcan及其同事又尝试了一系列的机理研究，发现雷公藤红素是通过增强瘦素（Leptin）的来发挥效果的。瘦素是由脂肪组织分泌的一种激素，脂肪越多，分泌到血清中的瘦素越多。它能通过下丘脑调节食欲，控制体重。正常情况下，当人的体脂减少时，比如感觉到饥饿的时候，分泌到血清中的瘦素会减少，大脑就会接收到要吃饭的信号。反之，当人的体脂增高时，血清中的瘦素含量会升高，进而抑制进食。但肥胖者体内的瘦素水平很高，长时间高强度的刺激大脑后，大脑对它们不敏感了，也就是产生了瘦素抵抗。而雷公藤红素在肥胖小鼠体内极大的增强了大脑对瘦素的敏感性，从而抑制了肥胖小鼠的食欲，达到惊人的减肥效果，是目前报道过的最有效的抗肥胖成分。进一步的，Umut Ozcan及其同事发现白细胞介素1受体（IL1R1）在雷公藤红素增强瘦素敏感性的过程中起着关键的媒介作用，当该受体缺失时，雷公藤红素对肥胖小鼠的减肥和抗糖尿病作用就会完全消失。相关机理研究结果于2019年发表于《Nature Medicine》上[2]。

白介素1受体1（IL1R1）对雷公藤红素的作用至关重要

受Umut Ozcan等人的启发，越来越多医学领域相关研究人员开始研究并深入探讨雷公藤红素独特的减肥作用机制。人们发现的雷公藤红素作用机制也越来越多，如Weisberg等人发现雷公藤红素能将小鼠皮下的白色脂肪转化为棕色脂肪转，并加速棕色脂肪的消耗[3]。此外，2017年，厦门大学的张晓坤教授发现，雷公藤红素能靶向线粒体，抑制炎症反应，进而挽救小鼠因高脂饮食的导致肥胖[4]。

最近，德克萨斯大学西南分校下丘脑研究中心的Kevin W. Williams博士等人在《JCI Insight》上发表了他们关于雷公藤红素减肥作用机制的新发现[5]。该项研究表明与食欲降低、血糖水平降低有关的 proopiomelanocortin (POMC)神经元中的蛋白激酶PERK对能量平衡和糖代谢具有重要影响，当小鼠中的PERK缺乏时，可以增加瘦素敏感性，引起进食减少、体重降低，从而改善能量平衡，起到与给药雷公藤红素类似的效果，而雷公藤红素是一种PERK蛋白激酶的抑制剂。这一机理的发现，又为其他减肥药物的发现提供了新的靶点。

PERK蛋白激酶的缺失能起到部分雷公藤红素的效果

毋庸置疑，众多研究结果已证实雷公藤红素具有高效的减肥效果。不过雷公藤红素本身也还有一些缺陷，如具有非常差的水溶性，它在大鼠体内的利用度相对较低，因此在提高剂量的同时发现了一些不良副作用，如肝毒性、心脏毒性等。

尽管如此，由于其非常显著的减肥效果，使得科学家决心将其开发成安全的减肥药，在保证其抗肥胖活性的同时又能降低其毒性，如最早发现雷公藤红素减肥效果的Umut Ozcan教授创办了ERX公司，致力于瘦素增敏剂类减肥药物的开发。他们对雷公藤红素进行了结构修饰和给药方式等改良，并开展了临床发展项目ERX-1000（celastrol或其衍生品）[6]。在一个为期四周的疗程里，初步的临床数据显示了剂量反应的体重下降，从而证实了ERX-1000在肥胖人群中的疗效，目前一期临床试验还在进行中。希望雷公藤红素能像青蒿素一样，为人类的健康做出重要贡献。

不过，再次提醒大家，不要擅自去尝试雷公藤，它含有多种其他剧毒物质，对肝脏、神经系统、肾脏等都有毒害作用。 

参考文献：

[1] Cell,Liu et al. "Treatment of Obesity with Celastrol" dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.05.011

[2] IL1R1 is required for celastrol's leptin-sensitization and antiobesity effects, DOI: 10.1038/s41591-019-0358-x,www.nature.com/articles/s41591-019-0358-x

[3] Weisberg S, Leibel R, Tortoriello D V, et al. Proteasome inhibitors, including curcumin, improve pancreatic β-cell function and insulin sensitivity in diabetic mice[J]. Nutrition & Diabetes, 2016, 6(4).

[4] Hu M, Luo Q, Alitongbieke G, et al. Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy[J]. Molecular Cell, 2017, 66(1): 141-153.

[5]Zhenyan He et al, PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism, JCI Insight (2021). DOI: 10.1172/jci.insight.145306

[6]ERX Pharmaceuticals Inc., ERX-1000 preliminary clinical results, 2021. https://www.erxpharmaceuticals.com/research-development/erx-1000-for-obesity/. Accessed 6 March 2021.