雷公藤红素靶向新的蛋白复合物COMMD3/8治疗类风湿性关节炎

发布日期:2023/4/7 10:54:59

雷公藤红素（celastrol）是从雷公藤植物中提取的一种生物活性分子，已被证明具有抗炎特性。然而，其作用机制尚未完全阐明。在这里，我们发现celastrol通过使含有铜代谢MURR1结构域(COMMD) 3和COMMD8 (COMMD3/8复合物)的蛋白质复合物失效来抑制体液免疫反应和自身免疫，COMMD8是趋化受体的信号适配器。

证明了类风湿性关节炎小鼠模型中COMMD3/8复合物的参与后，我们确定celastrol是一种共价结合并解离COMMD3/8复合物的化合物。雷公藤红素抑制B细胞迁移，减少抗体反应，并阻止关节炎进展，概括了COMMD3/8复合物的缺陷。在表达COMMD3/8复合物的celastrol耐突变体的小鼠中，celastrol的这些作用被消除。

这些发现证实了celastrol通过靶向COMMD3/8复合物发挥免疫抑制活性。我们的研究表明，COMMD3/8复合物在自身免疫性疾病中是一个潜在的药物靶点，并指出celastrol是这种能力的主要药理学候选。

在关节炎中靶向B细胞迁移：COMMD3和COMMD8是铜代谢含MURR1结构域(COMMD)蛋白家族的成员，在诱导体液免疫反应期间形成化学吸引剂介导的B细胞迁移所必需的异二聚体。通过筛选能够破坏COMMD3/8复合物的分子的化合物文库，Shirai等人发现中草药celastrol是一种有效的COMMD3与COMMD8关联的抑制剂。在类风湿关节炎的小鼠模型中，在关节炎发作时开始治疗，可以防止疾病进展。当COMMD3中的半胱氨酸170被丙氨酸取代时，雷公藤红素破坏COMMD3/8复合物和抑制关节炎的能力就丧失了。这些发现揭示了celastrol抗关节炎活性的分子机制，并确定COMMD3/8复合物作为B细胞依赖性自身免疫性疾病的潜在药物靶点。