雷公藤红素的药理作用及合成路线

背景及概述^[1][2]

雷公藤红素为三萜类化合物，又叫南蛇藤素，是一种红色针状晶体，主要存在于矛科雷公藤属及南蛇藤属植物中，是治疗类风湿病雷公藤片、雷公藤多苷片等制剂的主要有效成分之一。雷公藤红素主要来源于中药雷公藤的根皮，是一种具有多种生物活性的天然产物，具有很强的抗氧化作用，有抗癌症新生血管生成作用，有抗风湿作用和杀精子作用等。

雷公藤红素中的A环的C2和B环的C6容易发生亲电反应，可以与半胱氨酸残基的巯基形成迈尔克加成共价产物，可能是雷公藤红素能影响很多蛋白质功能的一个重要原因。分子靶点会影响IKK和NF-κB信号通路的功能，作为NF-κB的一种高效抑制剂，红素的药用潜力十分巨大，它既可以单独用药又可以与其他药物联合用药，用于治疗各种炎症性疾病和癌症，提高患者的生活质量。同时，红素作为一种蛋白酶体抑制剂，可堪称为一种天然抗肿瘤药物，有望成为继紫杉醇之后又一高效低毒的抗肿瘤植物药。药用红素的另外一个潜在应用是它能诱导热休克反应，伴侣蛋白的小分子诱导剂被认为是治疗细胞蛋白内稳态失衡的潜在药物。

药理作用^[1][2][3]

1.抗炎及免疫抑制作用

雷公藤红素在试管内能降低LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞外和细胞内白细胞介素-1（IL-1）的活性，也能抑制ConA诱导的小鼠脾细胞产生白细胞介素-2（IL-2），雷公藤红素由于抑制了IL-1和IL-2的产生，进而影响免疫细胞的分化、成熟，使细胞免疫和体液免疫反应均受抑制，这种抑制效应可能是雷公藤红素治疗某些免疫性疾病有效的机制之一。滑膜细胞是关节腔前列腺素（PGE₂）的重要来源，对关节损伤有重要影响，雷公藤红素能明显抑制滑膜细胞在A23187刺激下产生PGE₂，该结果与药物对巨噬细胞释放PGE₂的作用类似，雷公藤红素的抗炎作用，特别是减轻关节炎局部炎症反应，可能与其对巨噬细胞和滑膜细胞释放PGE₂的双重抑制作用有关。

2.对狼疮性肾炎肾小球硬化的防治作用

雷公藤红素可显著减少狼疮小鼠24h尿蛋白量、抑制血清抗dsDNA抗体的产生，可能是由于雷公藤红素直接抑制B细胞产生包括抗dsDNA抗体在内的多种自身抗体，由此控制了自身免疫反应，使免疫复合物在肾小球的沉积减少，维持了肾小球滤过膜的正常透过性从而使蛋白尿减少，有助于肾纤维化的防治。另外，雷公藤红素可能通过降低肾脏局部细胞因子TGF-β₁ mRNA水平、上调基质金属蛋白酶（MMP-2）而下调其抑制剂TIMP-2等途径，抑制肾组织I、IV型胶原等细胞外基质成分的合成，并促进其降解，从而显著改善BWF1小鼠肾脏的病理改变，减轻临床症状。提高存活率，这种作用尤以在蛋白尿发生前用药更显著，提示早期治疗具有重要意义。

3.诱导细胞凋亡

雷公藤红素可以引起HMC-1细胞凋亡，凋亡率随药物浓度的增加及作用时间的延长而递增，促进G₁期细胞进入S期，使S期细胞比例升高，随后凋亡率升高，S期细胞下降，凋亡的发生与其上调促进凋亡基因bax、c-myc和下调抑制凋亡基因bcl-2的表达有关。

4.抗肿瘤作用

诱导肿瘤细胞凋亡可能是雷公藤红素抗肿瘤的主要作用，研究表明雷公藤红素能明显抑制SHG-44裸鼠移植瘤生长，其机制可能是下调bFGF的蛋白表达，抑制肿瘤血管生成，下调周期蛋白DI、PCNA的蛋白表达，对肿瘤细胞周期进行调控。雷公藤红素还能够明显抑制视网膜母细胞瘤Y79细胞的生长，诱导Y79细胞凋亡。

合成路线^[4][5]

合成路线1：从雷公藤中提取

取雷公藤根粉碎，加入5-7倍量85%-90%乙醇回流提取2~3次，提取液加活性炭脱色，脱色液回收乙醇至醇浓度55%-65%，放置沉淀，沉淀物滤出，用5-7倍量碱性醇溶液溶解，滤除不溶物，调节pH 3~5，放置沉淀，滤出沉淀，再用3-5倍量碱性醇溶解，滤过调节pH中性放置沉淀，滤出沉淀，乙酸乙酯回流溶解，过滤，放置结晶，结晶物滤出，再用90~95%乙醇回流溶解加活性炭脱色，脱色液保温结晶，结晶物干燥即得雷公藤红素纯品。

合成路径2：从苦瓜中提取

将苦瓜粉碎后利用乙醇进行回流提取获得浓缩液，将浓缩液与硅胶进行混合拌匀后获得颗粒原料，再向利用二氯甲烷-甲醇溶液制备好的分离柱中加入颗粒原料，再利用洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液，脱水减压浓缩后洗涤干燥获得雷公藤红素。该方法获得的产物纯度很高，可达98%以上。

药代动力学^[6]

大鼠ig雷公藤红素的血药浓度-时间曲线中可见较为明显的双峰现象，提示可能存在肝肠循环、胃肠循环、多部位吸收等。由于大鼠并无胆囊，即便存在肝肠循环，其影响也较小，因此可能有胃肠循环或药物多部位吸收等现象的存在。将SD大鼠分别iv雷公藤红素100 μg/kg、ig雷公藤红素1 000 μg/kg及ig雷公藤片（相当于534 μg/kg雷公藤红素），于不同时间段测定雷公藤红素的血浆药物浓度，发现雷公藤红素口服的生物利用度差，而将其制成雷公藤片时，绝对生物利用度从17.06%显著提高为94.19%。此外，在性别差异上，雷公藤红素在雌性大鼠体内的吸收要优于雄性大鼠。

主要参考资料

[1] 丁海鹏, 李相鹏, 张伟, 等. 雷公藤红素药理作用分子靶点的研究进展[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2012, 26(4): 570-576.

[2] 陈铭祥, 冯玉静, 王定勇, 等. 雷公藤红素的研究进展[J]. 中成药, 2010, 32(3): 473-476.

[3] 夏玲红, 崔岚. 雷公藤红素的药理作用研究进展[J]. 医药导报, 2009, 28(6): 730-732.

[4] 李法庆，刘东锋，一种雷公藤红素的制备方法，CN 201110026191，申请日2011-01-25

[5] 汪国兴，武婷，高凤鸣，一种从苦瓜中提取雷公藤红素的方法，CN 201610615273，申请日2016-07-29

[6] 林君容, 林兵, 宋洪涛. 雷公藤甲素与雷公藤红素的体内药动学研究进展[J]. 中草药, 2016, 47(3): 528-532.