福建中医药大学药学院在雷公藤红素的药理以及结构修饰研究方面取得进展

雷公藤红素 (Celastrol) 是来源于卫矛科植物雷公藤 (TripterygiamWilfordilHook.f.)的天然木栓烷型五环三萜，具有抗炎、抗肿瘤、抗代谢性紊乱等多种药理活性。雷公藤红素作为具成药潜力的明星分子近年来备受关注。课题组首先撰写综述系统整理了Celastrol在各种代谢性疾病和并发症中的作用机制及其治疗特性、局限性，并进一步展望了针对Celastrol临床应用的潜在研究策略。Celastrol在细胞/动物模型中均可改善代谢疾病的症状，尤其是肥胖和糖尿病，但是关键的药理机制仍然不清楚，甚至有争议。部分总结了Celastrol治疗肥胖症（图1）和糖尿病（图2）密切相关的细胞信号通路。第二部分概述了CEL治疗其他主要代谢性疾病相关的靶点和通路，包括动脉粥样硬化、胆汁淤积、骨质疏松症等，并首次汇总成表格和展示图谱（图3）。最后还总结了雷公藤红素临床应用的局限性，并对其未来研究新策略进行展望。

图1：雷公藤红素（CEL）治疗肥胖症的靶点和途径。

图2：雷公藤红素（CEL）治疗糖尿病的靶点和途径。

图3：CEL治疗各种代谢性疾病和并发症的作用部位和信号通路的总图

在此基础上，为了进一步加深对Celastrol治疗代谢疾病肥胖作用机制的理解，课题组随后构建肥胖小鼠模型，研究了Celastrol对其肠道微生物以及血清代谢组的影响（图4）。首先在高脂饮食老鼠模型上再次确认Celastrol的显著效果和表型变化，并测定比较了一些典型和代谢相关的指标，如脂质代谢、血液葡萄糖稳态和细胞因子等。然后，课题组对粪便进行了宏基因组测序以获得Celasterol治疗前后肠道微生物改变的高分辨率轮廓（图5）。同时，通过LC - MS伪靶向代谢组学分析揭示celastrol治疗前后粪便和血清代谢产物的差异（图6）。最后，通过硅双向中介分析，鉴定了介导表型增强和Celasterol相关肠道微生物变化的关键血清代谢物（图7）。

图4：血清代谢组介导Celastrol诱导的肠道微生物改变的抗肥胖作用

  图5：Celastrol可恢复HFD诱导的肠道失调

图6：Celastrol可缓解HFD相关的代谢异常

图7：双向介导分析表明，Celastrol的抗肥胖作用由调节代谢物介导

此外，课题组还围绕雷公藤红素及其衍生物靶向抑制STAT3抗结直肠癌的作用与机制开展探索研究。首先合成了一系列雷公藤红素衍生物，进行肿瘤细胞毒活性体外筛选，然后重点探讨了活性衍生物4m对结直肠癌HCT-116细胞中STAT3以及上下游相关基因的作用，通过流式细胞仪检测凋亡与周期，发现4m能够增加细胞凋亡率，阻滞细胞合成期的发生。SPR法测定其与人源STAT3重组蛋白的亲和力，分子对接方法预测结合位点，并在患者来源的结直肠肿瘤类器官（Colorectal Cancer Organoid）模型中做进一步抗癌活性验证（图8），为其开发成潜在的抗癌药提供依据。

图8：雷公藤红素衍生物靶向抑制STAT3抗结直肠癌的作用研究

综上，课题组针对雷公藤红素开展了一系列药学相关研究，已发表SCI论文3篇，并正在申报相关专利，为基于雷公藤红素及衍生物的新药开发奠定了基础。课题主要完成人：许少华副教授、许文副教授、范勇博士、徐伟教授、研究生陈海兰、范若兰等；合作单位包括中国中医科学院杨洪军研究员、李贤煜副研究员以及南京市中医院樊志敏主任医师等；特别致谢湖州师范学院葛海霞教授、波士顿学院何巍燊以及中药科大学卢帅副教授。

雷公藤红素相关成果列表：

1.   2020年福建省自然科学基金—基于STAT3靶点抑制的雷公藤红素衍生物抗类风湿性关节炎活性评价与机制研究（编号：2020J05062）

2.   2019年福建省教育厅中青年教师教育科研项目—雷公藤红素的生物转化及其抗RA活性评价（编号：JAT190240）

3.   Xu SH#, Fan RL#, Wang L#, et al. Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potent antitumor agents with STAT3 inhibition [J]. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2022, 37(1): 236-251. （IF=5.051, JCR Q1区）

4.   Xu SH#, Lyu LW#, Zhu HC#, et al. Serum metabolome mediates the antiobesity effect of celastrol-induced gut microbial alterations [J]. Journal of Proteome Research. 2021, 20(10): 4840-4851. （IF=4.466, JCR Q1区）

5.   Xu SH#, Feng YQ#, He WS, et al. Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects [J]. Pharmacological Research, 2021, 167: 105572. （IF=7.658, JCR Q1区）

6.   陈海兰,许少华,徐伟,沙玫.雷公藤红素药理活性与结构修饰研究进展[J].药学研究,2020,39(12):722-732.