去氧氟尿苷的研究进展

背景及概述

化疗是治疗肿瘤的主要手段之一，在临床肿瘤治疗中化疗一直占有举足轻重的地位。然而，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对机体正常组织细胞也有不同程度的杀伤。这不但给病人带来一系列毒副反应，或多或少地损害了他们的生活质量，而且还常常破坏化疗的正常进行，降低肿瘤的治疗效果，影响病人的预后。

因此，研制开发具有高度选择性、毒副反应小、疗效高的化疗药物，便成了广大医学工作者追求的目标。现已证实，由瑞士罗氏公司研制开发的去氧氟尿苷(5′-deoxy-5-fluorouridine,5′-DFUR)在一定程度上具备了这一要求。这无疑为广大肿瘤患者带来了福音，也为新的化疗药物的研制开发带来了启迪。本文对5′-DFUR的作用机制、实验研究和临床应用进行综述，旨在促进它在临床上的合理应用。

图1 去氧氟尿苷性状图

5′-DFUR的抗肿瘤机制

5′-DFUR的代谢产物除5-FU外，还有N3-甲基-5′-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷(N3-methyl-5′-deoxy-5-fluo-rouridine,N3-Me-5′-DFUR)。体外实验发现，N3-Me-5′-DFUR对各种癌细胞株的生长均无毒害作用。并认为N3-Me-5′-DFUR能竞争性抑制5′-DFUR分解成有抗肿瘤活性的5-FU。因此，5′-DFUR主要是通过其代谢产物5-FU发挥抗肿瘤作用。观察5′-DFUR对53例乳腺癌癌细胞周期的影响，发现5′-DFUR通过使肿瘤细胞停滞于S期而阻断其DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。这说明5′-DFUR同5-FU一样为细胞周期特异性药物，主要杀灭处于细胞周期S期的细胞。5′-DFUR能诱导肿瘤细胞凋亡，而且这一作用主要是通过其代谢产物5-FU的细胞毒性达到的,再次说明5′-DFUR是通过5-FU发挥抗肿瘤作用。然而，5′-DFUR却具有较5-FU高得多的治疗指数，这与5′-DFUR很少在骨髓等正常组织被活化，从而较少对其产生毒副作用有关。还有作者发现用5′-DFUR后肿瘤细胞内的5-FU浓度比用5-FU本身更高,这同样提高了5′-DFUR的治疗指数。另外，研究证实口服5′-DFUR后，肿瘤组织中的5-FU24小时后仍能维持有效的抗瘤浓度;而转移淋巴结中的5-FU8小时后同样能维持有效的抗瘤浓度。因此，建议用药间隔为8小时。

5′-DFUR的临床应用

小剂量、单独、长期使用

对晚期或复发性乳腺癌单独用小剂量5′-DFUR(600mg/d)治疗，结果发现原发灶的反应率为31%，而骨转移灶的反应率为9.1%;而且，无论单次用药(200mg)，还是连续用药(1～4个月，600mg/d)后，血浆中来自于5′-DFUR的5-FU达到高峰浓度的时间均为服用5′-DFUR后30分钟到2小时，3小时后消失。并且，二者间的血浆5-FU浓度没有显著性差异。提示5′-DFUR持续给药后并没有蓄积现象。这一方面可以避免因药物蓄积而对血液等系统产生的毒副作用;另一方面又可以保证5′-DFUR的长期使用，从而维持其抗肿瘤作用。

用于对其他药物耐药的肿瘤患者

目前，5′-DFUR最常被用于对5-FU耐药的肿瘤患者。5′-DFUR口服用于对5-FU耐药的48例病人，其部分缓解率仍为12%。而且认为二药之间完全没有交叉耐药现象。另外，5′-DFUR还被证实可用于对喃氟啶、表阿霉素、氨甲喋呤等耐药的肿瘤患者。然而，其机制尚需进一步研究。

用于年老、体弱以及恶病质患者

研究表明，5′-DFUR不但可以减轻患者的恶病质，而且可以改善他们的血细胞数和肝功能。5′-DFUR用于治疗全身一般状况差的晚期肿瘤病人不但疗效较好，而且可以改善病人的生活质量。对1例64岁伴肺转移的宫颈癌病人用5′-DFUR(1200mg/d,4d/w)治疗，结果发现在整个治疗过程中(共20多个疗程)病人的功能状态(performance status)一直保持为0级。因此，5′-DFUR可用于老年、不适于传统的“侵犯性”化疗的病人。进一步研究发现5′-DFUR是通过降低肿瘤组织和血浆中的白细胞介素-6(IL-6)的水平来抑制晚期恶性肿瘤患者的恶病质发展。另外，TNF-α也与此有关。5′-DFUR对患者恶病质的改善是否还与它有效地控制肿瘤生长和减低肿瘤对机体的恶性消耗等有关，目前尚未明确。

联合化疗

联合化疗的主要目的是为了提高化疗的抗肿瘤效果，并尽可能地减少药物对机体的毒副作用。与甲酰四氢叶酸(LV)联合:细胞内还原性叶酸缺乏或相对缺乏可能是5-FU耐药的重要机制之一。进入细胞后可迅速转化为(L)-5-CH3-FH4，从而使细胞内的还原性叶酸池扩增，并最终使5-FU的细胞毒作用增强。5′-DFUR与LV联用已被证实是安全有效的。已有报道 ,与甲孕酮联合治疗复发性乳腺癌;与吡柔比星和顺铂联合治疗胃癌;与丝裂霉素和顺铂等联合治疗胃癌;与表阿霉素联合治疗肝癌;与丝裂霉素联合治疗结直肠癌;与氨甲喋呤和 5-FU联合治疗乙状结肠癌等。 总之 ,有多种多样的联合方案 ,但目前尚缺乏规范化的联合方案。 原因是现在临床对各种方案的应用还处于初步阶段 ,难以对各种药物之间的相互影响和各种方案的临床疗效做出合理的总结。

结语

5′-DFUR是一个毒副作用小、选择性高、有效、方便、可以门诊长期使用的氟嘧啶类抗肿瘤药物。它的主要副作用有人报道为神经和心肌毒性,但迄今临床上最常见的主要为腹泻等胃肠道毒性。目前它的主要缺点是价格较贵，有效率有限，对许多肿瘤若想达到根治的效果还需与其他药物合理配伍。然而，对它的研制与开发无疑使我们看到了抗肿瘤药物的希望。

参考文献

[1]Reigner B, V erweij J, Dirix L, et al. Effect of food on the pharmacokinetics of capecitabine and its metabolites following oral administration in cancer patients [ J ]. Clin Cancer Res , 1998, 4( 4):941-948.