工业生产中间体5-氟-2'-脱氧脲核苷
发布日期:2023/2/3 14:54:51
背景及概述
5-氟-2'-脱氧脲核苷(FUDR)是一种高选择、高效、低毒的抗肿瘤药物,对无法进行手术切除的晚期消化道癌,如肝癌、直肠癌、结肠癌、胃癌以及肺癌等,疗效显著。
制备
目前,5-氟-2'-脱氧脲核苷合成工艺有多种,如:以尿苷酸二钠盐粗品为原料,经结晶纯化后,再经脱磷、酰化、氟化、皂化等反应步骤合成5-氟-2'-脱氧脲核苷[1]。这些合成工艺具有共同的缺点为:合成路线长、产率低、反应条件苛刻、反应过程中有毒物质产生量大、物质分离难度大,对于工业生产而言,工序复杂和缺乏经济性。本研究以 5-氟尿嘧啶核苷为原料,与丙酰溴发生溴化反应,然后再氢化、皂化,三步反应合成了5-氟-2'-脱氧脲核苷。合成路线见图 1。此合成路线工艺简便,反应条件缓和,原料易得,成本低,总收率高,适合工业生产。
图1 5-氟-2'-脱氧脲核苷的合成反应式
2′-溴代-3′,5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷 (3)的合成
在 1000mL三口烧瓶中加入 5-氟尿嘧啶核苷52g(0.2mol)和 400mL无水乙腈,油浴使反应温度控制在 70℃左右,并用恒压滴液漏斗滴加 150mL丙酰溴和 100mL乙腈的混合液,滴加过程中,温度维持在80℃,加毕,再搅拌 60min,TLC检测反应程度 (二氯甲烷-甲醇 =9∶1)反应完毕;迅速倒入冰水混合液中,剧烈搅拌,抽滤,干燥得白色固体,用丙酮重结晶,得白色晶体产物 3,称重 78g,产率89.9%,mp135~137℃。
2′-脱氧-3′,5′-O-二丙酰基-5-氟尿嘧啶核苷 (4)的合成
在1000mL三口烧瓶中依次加入 78g(0.178mol)白色晶体产物 3,300mL甲醇,100mL乙酸,50mL三乙胺,30g乙酸钠;并加入 40g镍作为催化剂;抽出空气,再用氢气洗涤 2~3次。常温常压搅拌反应至不再吸收氢气时停止搅拌,静置 30min,吸取上清液,并用甲醇重复上述操作,合并甲醇液,减压回收甲醇至有大量晶体出现,加入水、二氯甲烷于50℃剧烈搅拌1h,分出有机层,水层用二氯甲烷洗涤 2次,合并有机层,过量无水硫酸钠干燥,回收二氯甲烷得到白色产物4,称重56g,产率87.6%,mp:176~179℃。
5-氟-2'-脱氧脲核苷(1)的合成
在500mL三口烧瓶中加入 56g(0.156mol)白色产物 4,300mL甲醇,通入氨气,室温条件下磁力搅拌器搅拌反应 10h后,TLC检测反应程度 (二氯甲烷-丙酮 =9∶1)反应完毕;减压回收有机溶剂,精制得5-氟-2'-脱氧脲核苷,称重 35.4g,收率 92%,总收率 72%;mp148~153℃;含量:99.1% (HPLC)。元素分析理论值:论值:C43.91%,H 4.50%,F7.72%,N11.38%;实测值:C44.21%,H 4.40%,F7.69%,N11.43%。R(ycm'): 3 227~3365(OH NH),2 864~2 956(CH2,CH),1712.1691(C=0),1670(C=C)1482(NH),1463(CH2),1201~1231(CO),1047(CF)。HNMR(DO):7.88(HC-4),6.35(H, C-1', 4.45(1H,C-4’), 4.06(2H,, C5'),3.89(1H, C-3'),2.33(2H, C-2’)。C NMR(D₂O).164.26(C6),152.33(C-2),127.21(C5),107.09(C-4),81.32(C-4’),76.81(C-1’),64.36(C-2’),61.28(C5’,35.01(C-2’)。
讨论
在合成化合物 3时温度对产品质量、颜色和收率影响比较大,采取用有机溶剂稀释丙酰溴并用恒压滴加的方法,使反应体系温度变化不大,使产品质量和产量有所提高;而在催化氢化时,采用骨架镍为催化剂,避免了使用价格昂贵钯炭体系作为催化剂;在脱丙酰基时,首先考虑了甲醇钠和甲醇体系,由于在制备甲醇钠时有一定的危险性,故采用直接通入氨气的方法进行皂化,给后处理操作带来方便。本方法合成目标化合物5-氟-2'-脱氧脲核苷的总产率为72%。
参考文献
[1] CN:85104201
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