佐米曲普坦的应用与合成方法

佐米曲普坦，化学名(4S)-4-[[3-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吲哚-5-基]甲基]-2-噁唑烷酮，是一种选择性血清素5-羟色胺1D(5-HT1D)受体拮抗剂，目前市场上销售用于具有或不具有先兆的偏头痛发作的头痛阶段的急性治疗。佐米曲普坦在结构上衍生自色胺。在治疗偏头痛方面它的治疗活性可以归结于其在5-HT1B和5-HT1D受体上对发病期间被认为变膨胀的脑外颅内血管和对支配它们的三叉感觉神经的拮抗影响。活化这些5-HT1B和5-HT1D受体会造成产生疼痛的颅内血管收缩并抑制神经肽释放，这导致降低敏感组织中发炎以及减少中枢三叉疼痛信号传输。

佐米曲普坦的合成方法

在US 5466699中披露了得到佐米曲普坦碱和其药物学可接受溶剂化物的一种方法^[1]，并在反应方案1、1A和1B中说明。描述的方法基于菲舍尔吲哚合成(Fischerindolesynthesis)，包括如下步骤。4-硝基-(L)-苯丙氨酸逐步转化为(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2酮盐酸盐，通过用亚硝酸钠在浓HCl中处理使它进一步重氮化生成中间体重氮盐，用氯化亚锡作为还原剂还原它生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐 (方案1)。然后分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐与4-氯-丁醛二甲基缩醛缩合并进行氨化以生成(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺。用柱色谱纯化分离后，在埃施魏勒-克拉克反应(Eschweiler-Clarke reaction)条件下用甲醛、氰基硼氢化钠和乙酸将胺转化成佐米曲普坦。常规的水溶液处理(work-up)过程后，得到油状的佐米曲普坦，它从异丙醇进一步结晶(方案1A)。可替代地，分离的(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐与4-N，N-二甲基氨基-丁醛二乙基缩醛在菲舍尔吲哚反应条件下在乙酸中缩合并在柱色谱纯化后分离油状的佐米曲普坦。得到的佐米曲普坦油从异丙醇进一步结晶成异丙醇溶剂化物(方案1B)。

然而该法由于副产物的生成和降解杂质，报道的用于制备化合物(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮盐酸盐、(S)-2-[5-(2-氧代-1，3-噁唑烷-4基-甲基)-1H-吲哚-3-基]乙胺(和佐米曲普坦的工艺条件产率非常低(18％w/w)。

目前有发明提供一种用于制备高纯度佐米曲普坦的改进方法。该改进方法是简单、廉价、高产率且可以易于用作具有高度的一致性和重复性的工业生产。步骤如下：将(S)-4-(4-氨苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮 (100g)加入水(400ml，4.0体积)中并在25-30℃下加入浓HCl(200ml，2.0体积)。将溶液冷却到5℃到-10℃并在保持温度低于-5℃下加入亚硝酸钠(54g，1.5当量)水(400ml，4.0体积)溶液。加入完成后，搅拌反应混合物3小时结果在溶液中生成氯化重氮；在5℃-10℃下向预先溶解的氯化亚锡溶液(234.5g，200ml中2.0当量，2.0体积的HCl)中缓慢加入氯化重氮的溶液。在5℃-10℃下搅拌该混合物4小时。肼生成完成后(用TLC测量)，在25℃到30℃下通过使用碳酸钠(100g)将反应混合物的pH从约pH 2调节到pH8-9，生成(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮溶液；用水(2.0L，20体积)进一步稀释(S)-4-(4-肼苄基)-1，3-噁唑烷-2-酮的溶液。稀释后，在25℃-30℃下向该肼溶液中加入4-N，N-二甲基氨基-丁醛二甲基缩醛(246.0g，2.5当量)并检测反应混合物的pH(pH＝9)。通过缓慢加入50％(v/v)HCl溶液(约50ml，0.5体积)将反应混合物的pH调节到pH 2。在pH2下搅拌反应混合物1小时实现完全转化成相应的腙(用TLC确定)；后将反应混合物在85-90℃下加热另外4-5小时实现腙到佐米曲普坦的完全转化；反应混合物冷却到25-30℃并用乙酸乙酯(2×1L，2×10体积)在pH 2下洗涤。用碳酸钠调节得到的水层的pH到约pH8-9。反应中以及pH调节后生成的金属盐通过穿过Celite床过滤进行分离，其进一步用乙酸乙酯(2×1L，2×10体积)洗涤。在约pH8-9用乙酸乙酯(1L，10体积)萃取得到的水滤液并将合并的乙酸乙酯萃取液与在约pH8-9得到的洗涤液进一步用水(3×2L，3×20体积)洗涤。然后在25-30℃下用活性炭(NoritSupraB活性炭，10g，10％w/w)处理该乙酸乙酯层1小时。通过穿过Celite床过滤分离该炭且在旋转蒸发器上在50-100mbar下在45-50℃下通过蒸馏乙酸乙酯以乙酸乙酯溶剂化物的形式易于分离佐米曲普坦；将得到的佐米曲普坦乙酸乙酯溶剂化物进一步溶解于异丙醇(500ml)中并在50-100mbar下在45-50℃下蒸馏出200ml异丙醇，即得产物。

参考文献

CN103275075B 佐米曲普坦及其制备方法