盐酸喹那普利的说明书

背景及概述^[1][2]

盐酸喹那普利 (quinapril hydrochloride)，化学名为 (3S)-2-[(2S)-2-[[(1S)-1- 乙氧羰基-3-苯基丙基 ] 氨基 ]-1- 氧代丙基 ]-1，2，3，4- 四氢-3-异喹啉酸盐酸盐，系由美国 Pfizer 公司研发的强效、 高特异性血管紧张素转化酶抑制剂，1989 年首次在英国和意大利上市，1991 年在美国上市，临床 用于治疗高血压和充血性心力衰竭。本品口服易吸收，吸收后迅速水解为活性代谢产物喹那普利拉 (quinaprilat) 而起作用。本品的吸收和转化不受 胃肠道中食物的影响，对肾性高血压疗效好，且兼有降血脂作用，不良反应少，可长期服用治疗高血压。

用法用量^[3]

片剂： 5mg，10mg，20mg。

口服： 初始剂量5mg，1次/d，以后根据病情可逐渐增加剂量。常用量10～20mg，1～2次/d；剂量不超过80mg/d。对已用过利尿剂、心力衰竭、高龄及肾功能减退者，初剂量宜从2.5mg，1次/d开始。

作用和用途^[3]

ACE抑制剂。有组织特异性，对主动脉壁的ACE抑制作用最强；原药及代谢产物喹那普利拉均有活性。原药活性约为后者的1/3。除降压作用外，对充血性心力衰竭可使血压、肺毛细血管楔压、周围血管阻力及心率下降，心输出量增加；也还有扩张肾血管及降低血脂作用。

肝功能减退者原药水解减少，肾功能减退者清除率下降。进食对本品的药动学影响不大，临床适用于常规抗高血压药治疗效果不满意或不良反应较多的高血压及充血性心力衰竭者。对前者本品疗效与依那普利相当，优于卡托普利；对于后者，长期应用后效果不减，能明显改善症状及增加运动耐量。

药代动力学^[4]

口服本品后，喹那普利很快被吸收并水解成活性的喹那普利拉，喹那普利和喹那普利拉分别于给药1小时和2小时血药浓度达到峰值，喹那普利拉浓度比喹那普利高四倍，半衰期分别为0.8小时和1.9小时。喹那普利主要从肾脏排泄，61%由尿排泄，37%由粪排泄。

不良反应^[3]

与其他ACE抑制药基本相同，但发生率低而较轻。主要有血管神经性水肿、低血压、眩晕、头痛、乏力、鼻炎、恶心、呕吐、咳嗽、腹痛、血肌酐及尿素氮增加等。肾功能减退者，严重的可引起中性粒细胞减少或缺乏。本品不易透过血-脑脊液屏障，中枢性不良反应少见。

注意事项^[4]​

1、首剂低血压反应。对服用利尿剂、长期限盐、有腹泻或呕吐症状，而使血容量不足的患者，有可能发生有症状的低血压。无并发症及诱因的高血压患者极少发生首剂低血压。对心衰并出现首剂低血压反应的患者，如须继续用药，应减少剂量或暂停使用。

2、主动脉瓣狭窄及肥厚性心肌病。此类患者左室射血受阻，应慎用本品。

3、肾功能不全：肾功能不全的病人需要减少本品的剂量或减少用药的次数，并且要注意尿素氮、血清肌酐和血钾的变化。如肌酐清除率<40ml/min，起始剂量应减少为5mg(半片)/日，并可逐渐增量至理想剂量。如肌酐清除率<15ml/min，剂量应再减半，并增加用药间隔时间。

一些双侧肾动脉狭窄或只有单侧肾并伴肾动脉狭窄的病人曾出现血尿素氮和血清肌酐增高，通常停止治疗可予逆转。≥65岁的老年病人，虽然单一年龄因素不能影响本品的疗效和安全性，但肾功能随年龄增加而下降，其起始剂量应为5mg(半片)/日，直到增量至理想剂量。

4、过敏及血管神经性水肿对血管紧张素转换酶抑制剂发生过敏者虽有报道，但罕见，如发生在面部、四肢，应停药，一般不须特殊治疗，如发生在咽喉部，因可引起气道阻塞，除应立即停药外，应立即给予必要的治疗，如皮下注射1；1000肾上腺素0.3-0.5ml，及保证呼吸道畅通。

药物相互作用^[4]

与利尿剂和 (或) β受体阻滞剂合用，能增强降压作用，提高疗效。本品制剂中含有碳酸镁，可减少四环素类抗菌药的吸收。

制备

以苯乙酮和乙醛酸为原料制得 3- 苯甲酰丙烯酸乙酯，与 L- 丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐经加成、酮基还原制得 N-[(1S)-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸 (5)。5经三光气活化后，与1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合，最后脱苄制得抗高血压药盐酸喹那普利，总收率约 22％。

步骤1：3-苯甲酰丙烯酸乙酯 (2) 的制备

50％乙醛酸水溶液 ( 64.0 g，0.43 mol) 和甲 苯 ( 100 ml) 加至 250 ml 三颈瓶中，加热至回流，脱水 2.5 h，加入浓硫酸 (0.7 g)、苯乙酮 (40.5 g，0.34 mol) 和乙醇 (100 ml)，继续回流 3 h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入甲苯 (50 ml)，加热至 120 ℃ 搅拌 9 h。加水 ( 50 ml) 后静置分层，有机相用 5％碳酸氢钠水溶液 ( 50 ml) 洗涤，用水洗至中性后加入对苯二酚 (0.1 g)，常压蒸出甲苯后减压蒸馏，收集 110 ～ 150 ℃ /2 kPa 馏分，得黄色油状液体 2(58.8 g，77.7％ )。

步骤2：L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐 (3) 的制备

L-丙氨酸 (22 g，0.25 mol)、对甲苯磺酸 (TSA，47 g，0.27 mol)、 苄醇 (80g，0.74 mol)和苯 (150 ml) 加至 500 ml 三颈瓶中，加热回流 6 h。加入乙酸乙酯 (480 ml)，冷却至 0 ℃析晶 10 h。过滤，滤饼用乙酸乙酯 (25 ml×2) 洗涤，室温减压干燥，得白色粉末状固体 3(77.6 g，89.5％ )，mp 109 ～ 111 ℃。

 步骤3：N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基-3-氧代丙基]-L-丙氨酸苄酯 (4) 的制备

2(71.8 g，0.35 mol)、3(123.7 g，0.35 mol)、无水乙醇 (280 ml) 和三乙胺 (41.7g，0.41 mol) 加至 500 ml 三颈瓶中，15 ℃反应 32 h。过滤，滤饼用无水乙醇 (240 ml) 重结晶，得白色粉末状固体 4(70.4 g，52.2％ )，mp 71 ～ 73 ℃。

步骤4：N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸 (5) 的制备

4(20 g，0.05 mol)、10％ Pd/C(2.5 g)、冰乙酸 (200 ml) 和浓硫酸 (3.2 ml) 加至 500 ml 高压釜内，30 ℃、1.4 MPa 条件下通氢反应 72 h。过滤，滤液中加入碳酸钠 (6.24 g)，减压浓缩至干，剩余物中加入水 (50 ml)。过滤，滤饼用水 (10 ml×2) 洗涤，烘干后溶于二氯甲烷 (120 ml)，过滤，滤液浓缩至干，得白色粉末状固体 5(11.7 g，80.3％ )。

步骤5：N-[ (1S) -1-乙氧羰基-3-苯基丙基 ]-L-丙氨酸-N-羧酸酐 (6) 的制备

5(3.0 g，0.01 mol)、碳酸二 (三氯甲基) 酯 (4.2 g，0.01 mol) 和二氯甲烷 (70 ml) 加至 100 ml 三颈瓶中，加热回流 30 h。减压蒸出二氯甲烷，剩余黏稠物中加入正己烷 ( 25 ml)，析晶后过滤，滤饼用正己烷 (15 ml×2) 洗涤，减压干燥，得白色粉末状固体 6(3.04 g，92.7 ％ )，mp 65 ～ 67 ℃。

步骤6：1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸苄酯对甲苯磺酸盐 (7) 的制备

1，2，3，4- 四氢-3-异喹啉酸 (11.2 g，0.063 mol)、苄醇 (13.61 g，0.126 mol)、TSA(13 g，0.075 mol) 和甲苯 ( 85 ml) 加至 250 ml 三颈瓶中，加热回流 6 h。冷却后析晶，过滤，滤饼用甲苯 (15 ml×2) 洗涤，烘干，得白色粉末状固体 7(24.5 g，88.5％ )。

步骤7：2-[2-[(1-乙氧羰基-3-苯基丙基) 氨基 ]-1-氧代丙基 ]-1，2，3，4- 四氢-3-异喹啉羧酸苄酯马来酸盐 (8) 的制备

7(4.54 g，0.01 mol)、二氯甲烷 (40 ml) 和饱 和碳酸氢钠水溶液 (60 ml) 加至 200 ml 烧杯中，搅 匀后静置分层。有机相转入 100 ml 三颈瓶中，加入 6(3 g，0.01 mol)，室温反应 7 h，依次用饱和碳酸钠水溶液 (50 ml) 和饱和盐水 (50 ml) 洗涤。浓缩至干，剩余物中加入马来酸 (1.2 g，0.01 mol) 的乙酸乙酯溶液 (35 ml)，搅拌 1～2 h，析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯 (15 ml×2) 洗涤，干燥，得白色粉末状固体8(5.6 g，88.4％ )。

步骤8：盐酸喹那普利 (1) 的制备

8(24 g，0.04 mol) 加入到 12％碳酸钠水溶液 (100 ml) 中，搅拌 30 min，加入二氯甲烷 (110 ml)，搅拌后静置分层。有机相中通入氯化氢，1.5 h 后减压蒸出二氯甲烷。剩余黏稠物转至高压釜中，加入无水乙醇 (200 ml) 和 Pd/C-NiB/SiO2 非晶态合金复合催化剂，于 33 ～ 34 ℃、 1.5 MPa 条件下通氢反应 10 h。过滤，滤饼用无水乙醇 (15 ml×2) 洗涤，滤液和洗液合并，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯 (50 ml)，加热至溶 后加入甲苯 (70 ml)，析晶，滤饼用甲苯 (15 ml×2) 洗涤，50 ℃干燥后用乙腈 (100 ml) 重结晶，得白色粉末状固体 1(12.9 g，72.9％ )，mp 106 ～ 119 ℃。

主要参考资料

[1] 盐酸喹那普利的合成

[2] 第三代血管紧张素转化酶抑制剂盐酸喹那普利的合成研究

[3] 新全实用药物手册