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马来酸桂哌齐特的说明书

发布日期:2019/2/20 11:30:32

背景及概述[1][2]

马来酸桂哌齐特(Cinepa zide maleate)为新一代的哌嗪类药物,在欧洲、日本等发达国家应用广泛,并已成为治疗心脑血管疾病的一线药物,国产马来酸桂派齐特商品名为克林澳。近年来,随着对其研究的不断深入,临床用途越来越广泛,其对心脑血管疾病、糖尿病引起的微循环障碍、颅脑损伤及其他外周血管性疾病等均具有良好疗效。

马来酸桂哌齐特是钙通道阻滞剂,能阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛,使血管扩张,缓解血管痉挛,使血管阻力下降,脑及心脏血流量增加;增强腺苷和环磷腺苷的作用;提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力,改善微循环;降低血液粘度,对缺血的器官有保护作用。临床上主要用于治疗心脑血管性疾病。鉴于马来酸桂哌齐特的用药剂量较大,有必要建立适合工业化生产、较完备的制备工艺方法。

用法用量[3]

针剂:80 mg/支(2 mL)。

成人每日1次,每次320 mg,溶于10%的葡萄糖注射液或生理盐水 500 mL中静脉滴注,滴速100 mL/h。给药1~2周若未见效果应停止使用。

作用和用途[3]

本品对脑血管有扩张作用。可抑制血管收缩,使脑血流量灌注恢复正常状态。使脑血流平均增加30%以上。尚有对冠状动脉的扩张作用和对外周血管的扩张作用,对外周动脉有明显扩张作用,并随剂量的增大而加强,对外周动脉循环不良有明显保护作用。能增加脑组织对葡萄糖 的摄取率,改善脑细胞的营养及能量代谢,提高脑细胞抗缺血缺氧的能力,保护脑细胞的功能。

降低心肌耗氧量,扩张冠状动脉,治疗冠心病。增加红细胞的柔韧性和变形能力,抑制血小板聚集,降低血液黏度。对血细胞比容值没有影响。适用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血和脑外伤后遗症;或用于冠心病、心绞痛、心肌梗死,配合有关药物综合治疗;亦可用于下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性 脉管炎、动脉炎、雷诺病等。

药代动力学[2]

马来酸桂派齐特口服给药后吸收迅速,约30~45min 可达最大血药浓度3.6~8.3mg ·mL -1。人静脉注射、肌肉注射、口服后血浆药物t 1/ 2 分别为30 、60 、75min,尿药t 1/ 2 为100~120min。在体内分布广泛,以肾、肝、甲状腺等脏器含量较高,主要经肝脏代谢(可转化为不同程度的去甲基代谢物),并从尿中以原形排泄,正常人口服200 或400mg,在24h 内尿药排泄率约为口服剂量的50 %~ 70 %。动物实验显示,本品口服后在体内分布广泛。对哺乳和怀孕的大鼠研究发现,该药在乳汁中有明显的分泌,并有少量药物可透过胎盘。故孕妇、哺乳期妇女慎用。

不良反应[3]

可有发热、头痛、无力、腹泻、腹痛、便秘、胃痛、胃胀、头痛、头晕、失 眠、神经衰弱、皮疹、瘙痒、白细胞减少、转氨酶升高;偶有瞌睡、粒细胞缺乏、血小板减少、碱性磷酸酶升高。

注意事项[3]

脑内出血后止血不完全、白细胞减少和粒细胞缺乏者禁用。有使用本品出现白细胞减少史者及对本品过敏者禁用。用药时宜定期进行血液学检查,注意是否有发热、溃疡和其他粒细胞缺乏引发的症状,一旦发生应立即停药。妊娠、哺乳期妇女慎用。儿童用药的安全性尚未确定,不推荐使用。老年人适当减少用量。

制备 [4]

马来酸桂哌齐特的制备方法的反应过程如下:

具体步骤如下:

1)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备:

将3,4,5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中,搅拌下加入氯化亚砜,加热回流反应,减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜,即得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)。

2)3,4.5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备

在反应溶剂中加入哌嗪和酸,反应溶剂∶哌嗪∶酸的摩尔比例为1~10∶1∶1~2,搅拌均匀得反应液,取3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中,冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中,哌嗪与3,4,5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2~20∶1,加毕,室温搅拌,加热回流,将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体,抽滤除去不溶物质,将滤液蒸干;然后加入氢氧化钠水溶液碱化,过滤碱水中不溶物,将水蒸干,加入有机溶剂溶解,饱和食盐水洗涤有机层,将有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得粗产物(V)。

所述的反应溶剂为:质子型溶剂水或醇;或非质子型溶剂二氧六环、四氢呋喃、甲苯或苯之中的一种或任意组合中的一种。有机酸是马来酸、甲磺酸或富马酸之中的一种或任意组合中的一种,无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸之中的一种或任意组合中的一种。有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯或苯之中一种,或它们的任意组合中的一种。

3)氯乙酰基吡咯啶(VI)的制备:

将四氢吡咯与等摩尔的三乙胺混和,在冰浴条件下,滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中,氯乙酰氯与四氢吡咯摩尔比1~2∶1,滴加过程中,反应温度保持在5℃以下,滴加完毕后,室温搅拌反应1小时,反应完毕加入酸水洗3次,二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得无色液体,室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶。

4)1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3,4,5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特):

将3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1∶1~3溶于醇类溶剂中,再加入碳酸钾,3,4,5-三甲氧基肉桂酸哌嗪∶与碳酸钾摩尔比例1∶1~2,用催化量的碘化钾加热回流,反应完毕,冷却至室温,搅拌下用酸调PH至1~2,有大量白色固体析出,过滤,滤饼用醇类溶剂洗,再将滤饼用水溶解,加氢氧化钠调PH至约9~11,用有机溶媒萃取,收集萃取液,无水硫酸钠干燥,过滤,减压拉干,得透明液体,室温固化,得产物桂哌齐特(IV);所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合,所使用的酸为无机酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸或乙酸中的一种或其任意组合。

5)马来酸桂哌齐特(I)的制备

将桂哌齐特加入酮类溶剂中,加热溶清,趁热加入马来酸,酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1~10∶1∶1~1.5,回流,冷却,静置过夜析晶,得白色晶体,即马来酸桂哌齐特;

主要参考资料

[1] CN200610103455.1 马来酸桂哌齐特改进的制备方法

[2] 马来酸桂哌齐特的药理作用及临床应用研究

[3] 常用新药精汇手册 

[4] CN200810232917.9 马来酸桂哌齐特的制备工艺