马来酸桂哌齐特的说明书

背景及概述^[1][2]

马来酸桂哌齐特(Cinepa zide maleate)为新一代的哌嗪类药物，在欧洲、日本等发达国家应用广泛，并已成为治疗心脑血管疾病的一线药物，国产马来酸桂派齐特商品名为克林澳。近年来，随着对其研究的不断深入，临床用途越来越广泛，其对心脑血管疾病、糖尿病引起的微循环障碍、颅脑损伤及其他外周血管性疾病等均具有良好疗效。

马来酸桂哌齐特是钙通道阻滞剂，能阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加；增强腺苷和环磷腺苷的作用；提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细管能力，改善微循环；降低血液粘度，对缺血的器官有保护作用。临床上主要用于治疗心脑血管性疾病。鉴于马来酸桂哌齐特的用药剂量较大，有必要建立适合工业化生产、较完备的制备工艺方法。

用法用量^[3]

针剂：80 mg/支(2 mL)。

成人每日1次，每次320 mg，溶于10%的葡萄糖注射液或生理盐水 500 mL中静脉滴注，滴速100 mL/h。给药1～2周若未见效果应停止使用。

作用和用途^[3]

本品对脑血管有扩张作用。可抑制血管收缩，使脑血流量灌注恢复正常状态。使脑血流平均增加30%以上。尚有对冠状动脉的扩张作用和对外周血管的扩张作用，对外周动脉有明显扩张作用，并随剂量的增大而加强，对外周动脉循环不良有明显保护作用。能增加脑组织对葡萄糖 的摄取率，改善脑细胞的营养及能量代谢，提高脑细胞抗缺血缺氧的能力，保护脑细胞的功能。

降低心肌耗氧量，扩张冠状动脉，治疗冠心病。增加红细胞的柔韧性和变形能力，抑制血小板聚集，降低血液黏度。对血细胞比容值没有影响。适用于治疗脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血和脑外伤后遗症；或用于冠心病、心绞痛、心肌梗死，配合有关药物综合治疗；亦可用于下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性 脉管炎、动脉炎、雷诺病等。

药代动力学^[2]

马来酸桂派齐特口服给药后吸收迅速，约30～45min 可达血药浓度3.6～8.3mg ·mL -1。人静脉注射、肌肉注射、口服后血浆药物t 1/ 2 分别为30 、60 、75min，尿药t 1/ 2 为100～120min。在体内分布广泛，以肾、肝、甲状腺等脏器含量较高，主要经肝脏代谢(可转化为不同程度的去甲基代谢物)，并从尿中以原形排泄，正常人口服200 或400mg，在24h 内尿药排泄率约为口服剂量的50 %～ 70 %。动物实验显示，本品口服后在体内分布广泛。对哺乳和怀孕的大鼠研究发现，该药在乳汁中有明显的分泌，并有少量药物可透过胎盘。故孕妇、哺乳期妇女慎用。

不良反应^[3]

可有发热、头痛、无力、腹泻、腹痛、便秘、胃痛、胃胀、头痛、头晕、失 眠、神经衰弱、皮疹、瘙痒、白细胞减少、转氨酶升高；偶有瞌睡、粒细胞缺乏、血小板减少、碱性磷酸酶升高。

注意事项^[3]

脑内出血后止血不完全、白细胞减少和粒细胞缺乏者禁用。有使用本品出现白细胞减少史者及对本品过敏者禁用。用药时宜定期进行血液学检查，注意是否有发热、溃疡和其他粒细胞缺乏引发的症状，一旦发生应立即停药。妊娠、哺乳期妇女慎用。儿童用药的安全性尚未确定，不推荐使用。老年人适当减少用量。

制备 ^[4]

马来酸桂哌齐特的制备方法的反应过程如下：

具体步骤如下：

1）3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)的制备：

将3，4，5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氯化亚砜，加热回流反应，减压蒸除二氯甲烷和多余的氯化亚砜，即得3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)。

2）3，4.5-三甲氧基肉桂酸哌嗪(V)的制备

在反应溶剂中加入哌嗪和酸，反应溶剂∶哌嗪∶酸的摩尔比例为1～10∶1∶1～2，搅拌均匀得反应液，取3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯溶于四氢呋喃中，冰浴下将此溶液滴加入前面哌嗪与酸的混合形成的反应液中，哌嗪与3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰氯的摩尔比例2～20∶1，加毕，室温搅拌，加热回流，将反应完全的反应液放入冰浴冷却析出白色固体，抽滤除去不溶物质，将滤液蒸干；然后加入氢氧化钠水溶液碱化，过滤碱水中不溶物，将水蒸干，加入有机溶剂溶解，饱和食盐水洗涤有机层，将有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干得粗产物(V)。

所述的反应溶剂为：质子型溶剂水或醇；或非质子型溶剂二氧六环、四氢呋喃、甲苯或苯之中的一种或任意组合中的一种。有机酸是马来酸、甲磺酸或富马酸之中的一种或任意组合中的一种，无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸之中的一种或任意组合中的一种。有机溶剂是乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲苯或苯之中一种，或它们的任意组合中的一种。

3）氯乙酰基吡咯啶(VI)的制备：

将四氢吡咯与等摩尔的三乙胺混和，在冰浴条件下，滴加到氯乙酰氯的二氯甲烷溶液中，氯乙酰氯与四氢吡咯摩尔比1～2∶1，滴加过程中，反应温度保持在5℃以下，滴加完毕后，室温搅拌反应1小时，反应完毕加入酸水洗3次，二氯甲烷层用碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得无色液体，室温放置固化得氯乙酰基吡咯啶。

4）1-[(1一吡咯烷羰基)甲基」-4一[3，4，5一三甲氧基肉桂酰基]哌嗪(IV)的制备(即桂哌齐特)：

将3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪和氯乙酰基吡咯啶按摩尔比例1∶1～3溶于醇类溶剂中，再加入碳酸钾，3，4，5-三甲氧基肉桂酸哌嗪∶与碳酸钾摩尔比例1∶1～2，用催化量的碘化钾加热回流，反应完毕，冷却至室温，搅拌下用酸调PH至1～2，有大量白色固体析出，过滤，滤饼用醇类溶剂洗，再将滤饼用水溶解，加氢氧化钠调PH至约9～11，用有机溶媒萃取，收集萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压拉干，得透明液体，室温固化，得产物桂哌齐特(IV)；所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或其任意组合，所使用的酸为无机酸、甲酸、三氟乙酸、苯甲酸或乙酸中的一种或其任意组合。

5）马来酸桂哌齐特(I)的制备

将桂哌齐特加入酮类溶剂中，加热溶清，趁热加入马来酸，酮类溶剂∶桂哌齐特∶马来酸摩尔比例1～10∶1∶1～1.5，回流，冷却，静置过夜析晶，得白色晶体，即马来酸桂哌齐特；

主要参考资料

[1] CN200610103455.1 马来酸桂哌齐特改进的制备方法

[2] 马来酸桂哌齐特的药理作用及临床应用研究

[3] 常用新药精汇手册　

[4] CN200810232917.9 马来酸桂哌齐特的制备工艺