磷酸肌酸钠的临床应用

背景及概述^[1][2]

磷酸肌酸是人体内自有的活性物质，专为ATP补充能量，而ATP是任何细胞代谢过程中最主要的能量源。外源性磷酸肌酸是具有心肌保护作用的药物，在心脏手术全程中，可作为减少缺血性心肌损害、室性心律失常和改善衰竭的重要辅助药物。尤其是在心肌梗塞溶栓疗法和经皮冠状动脉腔内成形术（冠脉内支架）及冠脉搭桥等治疗方法的广泛应用后，更带动了磷酸肌酸市场的快速增长。心血管病是一种发展进程慢，且具有突发性、危险性极高的疾病，在临床治疗用药方面往往受到许多的局限和不可预计的因素。当前医学界认为，及早控制心脑血管病的发展是目前惟一有效防治方法。但是，在人们医学知识水平、保健意识尚未得到普遍提高时，尚有较大的差距。因此，在相当一段时期内，心血管治疗药物和辅助治疗药物不但具有广泛的市场，而且是颇具潜力的一大品类。截止到目前， 磷酸肌酸钠原料有生物提取法、化学合成法、游离酶合成法，而国内目前尚未见固定化肌酸激酶合成磷酸肌酸钠产品的报道。生物提取法具有收率低，质量控制难度大等缺点。化学合成法的缺点在于反应过程激烈、反应条件不容易控制；制剂中会带入毒性大硫酸盐和钡盐，降低产品安全性；合成过程中产生大量的三废对环境造成了极大的污染，而对于三废的处理亦给企业造成了极大的技术负担和经济负担。游离酶合成法酶法优点在于反应套件温和，容易控制；完全模拟了人体内磷酸肌酸的合成过程，避免了化学合成过程中带来的各种有害中间体的残留，因此产品安全性更高；同时该法可操作性强，无污染，符合人们对现代药物合成 的高效环保的需求，值得广泛推广应用。

药理作用^[3]

磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。氧化代谢减慢导致的能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在心肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量，与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。动物试验和人体的心脏停搏试验显示了磷酸肌酸纳的作用及其保护心脏的可能性。药理学试验显示： 预先肌内注射磷酸肌酸纳，对异丙肾上腺素（大鼠和鸽子）、甲状腺素（大鼠）、吐根碱（豚鼠）、P-硝基苯酚（大鼠）、劳力（大鼠）等原因导致的各种心肌疾病有剂量依赖性的保护作用. 磷酸肌酸纳对离体的青蛙、大鼠和豚鼠的心脏以及豚鼠的心耳发挥正性肌力作用。 磷酸肌酸纳可拮抗缺氧对离体豚鼠心房的负性肌力作用。 在对体内和离体的多种试验模型的试验中，向心脏停搏液中加入磷酸肌酸纳均可加强对心肌的保护。 磷酸肌酸纳对冠状动脉阻塞引起的实验性心肌梗塞及心率失常提供保护。 磷酸肌酸纳的心肌保护功能与以下作用相关：稳定肌纤维膜；通过抑制核苷酸分解酶而保持细胞内腺嘌呤核苷酸水平，抑制缺血心肌部位的磷脂降解；通过抑制ADP-诱导的血小板聚集而改善缺血部位的微循环。 

临床应用^[4]

本品是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，为肌动球蛋白收缩过程提供能量，在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。能量供给不足是心肌细胞损伤形成和发展的重要因素。适用于保护心肌缺血状态下的心肌代谢异常。

药代动力学^[3]

兔肌注磷酸肌酸，20~40分钟后血药浓度达到峰值，此时约有25~28%的给药剂量在血液中。然后数值缓慢下降，250分钟后仍有9%外源性磷酸肌酸在血液中。肌注磷酸肌酸后40~250分钟期间，可观察到血液ATP水平升高，100分钟后达最高浓度，此时ATP水平升高25%。兔静脉给药后，磷酸肌酸以活性形式出现在血液中并30分钟内逐渐减少。血液ATP水平升高（峰值时升高大于24%），300分钟后恢复正常。人体静脉给予磷酸肌酸的平均消除半衰期为0.09~0.2小时。缓解滴注5g的磷酸肌酸40分钟后，血药浓度下降至5nmol/ml。2小时后，仍为1 ~2 nmol/ml。750mg剂量给约的峰浓度为11~12 nmol/ml。对组织的分析显示，外源的磷酸肌酸主要颁在心肌和骨骼肌，脑和肾组织次之，肺和肝组织最少。体内代谢和排泄过程为磷酸肌酸经催化去磷酸化形成肌酸，然后肌酸环化为肌酐，最后经尿排泄。

用法^[4]

成人每日1～2次，每次1g于30～45 min静脉滴注。心脏手术时可加入心脏停搏液中保护心肌，浓度为10 mmol/L。

不良反应、禁忌和药物影响^[4]

对本品组分过敏者禁用；慢性肾功能不全者禁止使用大剂量(5 ～ 10 g/d)。快速静脉注射1g以上可引起血压降低。大剂量给药导致大量磷酸盐摄入，可影响钙代谢和调节稳态的激素的分泌，影响肾功能和嘌呤代谢。

制剂规格^[4]

针剂：500 mg/支，1.0g/支。

制备^[2]

一种磷酸肌酸钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

1）氯代磷酸肌酐的制备：以肌酐和三氯氧磷为原料，肌酐与三氯氧磷二者之间加入的质量比为1：25～40，按照原料之间的比例称取原料肌酐和三氯氧磷，首先将原料肌酐加入反应容器中，然后加入三氯氧磷进行搅拌加热，加热至105～108℃进行回流反应，回流反应至肌酐完全溶解，肌酐完全溶解后继续进行回流反应30～35分钟，回流反应结束后降温至25～35℃，得到反应液；将反应液利用减压蒸馏装置进行常规蒸馏分离，蒸馏出过量的三氯氧磷，蒸馏后得到的蒸馏底物为中间产品氯代磷酸肌酐；

2）磷酸肌酸钠粗品的制备：在步骤（1）所得蒸馏底物中加入冰水，蒸馏底物与冰水二者之间加入量的比例为1g：0.8～1.2ml，将加入冰水后的反应液温度降至-5～0℃，在不断搅拌下滴加浓度为10mol/l的氢氧化钠溶液进行水解反应，蒸馏底物与氢氧化钠溶液二者之间加入量的比例为1g：1.2～1.8ml，滴加氢氧化钠溶液过程中控制反应液的温度为4～0℃，氢氧化钠溶液加完后继续搅拌至完全溶解，然后在0～4℃条件下继续搅拌反应1～1.5小时；反应结束后加热反应液至45～50℃，在此温度条件下搅拌2～5ｈ，然后冷却至室温；冷却室温后在不断搅拌的条件下缓慢加入732阳离子树脂至反应液pH值为8～9，进行提纯除杂，然后过滤除去732阳离子树脂，得到滤液；所得滤液中加入针用活性炭搅拌40～50分钟，进行脱色除杂，所述针用活性炭的用量占滤液总量的1～3%，然后在搅拌条件下加入占滤液体积35～38%的乙醇，加入乙醇后过滤除掉针用活性炭，得到脱色后的滤液；搅拌条件下在脱色后的滤液中加入占其体积43～46%的乙醇，加入乙醇后降温至-3～-5℃，并继续搅拌，采用超声波探头进行加速成核析晶，待结晶析出停止搅拌，在-10℃条件下静置13～16小时，静置后抽滤，得到湿品磷酸肌酸钠粗品；

3）磷酸肌酸钠粗品的精制：

次精制：室温条件下将步骤（2）所得磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于纯化水中，磷酸肌酸钠湿品与纯化水二者之间加入的比例关系为1g：4～6ml，溶解完全后加入针用活性炭搅拌40～50min，磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比1：0.13～0.16，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：8～10ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，在搅拌条件下利用超声波探头进行加速成核，至结晶析出，停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到初次精制的磷酸肌酸钠湿品；

第二次精制：室温条件下将初次精制的磷酸肌酸钠湿品搅拌溶解于注射用水中，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与注射用水二者之间的比例为1g：4～6ml，完全溶解后加入针用活性炭搅拌40～50min，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与针用活性炭二者之间的质量比为1：0.15～0.18，然后过滤除去针用活性炭，所得滤液中缓慢加入乙醇，初次精制的磷酸肌酸钠湿品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：6～8ml，乙醇加入后降温至-3～-5℃，待结晶析出时停止搅拌，在-10℃条件下静置15～17小时，静置后抽滤得到精制磷酸肌酸钠湿品，将湿品进行真空干燥，干燥后得到产品磷酸肌酸钠。

主要参考资料

[1] CN201510679067.7 磷酸肌酸钠的制备方法

[2] CN201210582243.1 磷酸肌酸钠的制备方法 

[3] 注射用磷酸肌酸钠说明书

[4] 常用新药精汇手册