2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成与应用

2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶，英文名为3-Bromo-5-fluoro-2-methoxypyrdine，CAS号为884494-81-9，常温常压下为液体，密度为1.6 g/cm3，在一个大气压力下沸点为188.4±35.0 °C（760 mmH），2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶属于吡啶类化合物，可用于合成多取代的吡啶衍生物，主要用作有机合成和医药化学中间体。

合成路线

图1 2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成路线

往干燥的反应瓶中加入2-甲氧基-5-氟吡啶和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，用氮气置换反应瓶中的空气，然后慢慢地往反应瓶中加入无水四氢呋喃溶剂，室温下搅拌使反应混合物溶解，慢慢地加热反应混合物使之在70度下搅拌反应若干个小时5小时，反应结束后将反应混合物冷却至室温并过滤反应混合物，浓缩滤液即可得到目标产物分子2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。[1]

图2 2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成路线

往干燥的反应瓶中加入3-溴-5-氟-2-羟基吡啶和碳酸银，用氮气置换反应瓶中的空气，然后慢慢地往反应瓶中加入无水甲苯溶剂和碘甲烷，得到的反应混合物室温下搅拌过夜，反应结束后将反应混合物过滤反应混合物，浓缩滤液，通过柱层析分离纯化残余物即可得到目标产物分子2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶。[2]

用途

2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶可用作医药化学和有机合成中间体，在有机合成转化中，吡啶环上的的溴原子可以在偶联条件下和芳基硼试剂进行反应在3号位接上两个芳基基团，此外，吡啶环上的溴原子还可以在正丁基锂的作用下和硼酸三异丙酯反应转化为硼单元。此外，受吡啶环缺电子性质的影响，吡啶环上的溴原子,可以被亲核试剂进攻得到脱溴官能团化的产物。

图3 2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的应用转化

实验步骤：

在氩气环境下，于负100度下向3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶（6.0克，29.12毫摩尔）和三异丙基硼酸盐（8.4毫升，36.62毫摩尔）在干燥的四氢呋喃（70毫升）的溶液中缓慢加入（0.4毫升/分钟）正丁基锂（1.6米的己烷溶液，20毫升，32毫米）。反应混合物在负100度下搅拌2小时，之后让温度缓慢升温至室温，然后再冷却至0度，慢慢地往反应体系中加入盐酸水溶液（1N溶液，120毫升），并将混合物在0度下搅拌反应1小时，然后加入氢氧化钠水溶液，直到pH值为6左右，并将所得的混合物用乙醚（X3）萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥并过滤，得到的滤液在减压下除去溶剂即可得到目标化合物，为白色固体，产量3.28克，66%。[3]

参考文献

[1] Wei, Jinjian et al Faming Zhuanli Shenqing, 111777549, 16 Oct 2020

[2] Allen, Shelley et al PCT Int. Appl., 2011006074, 13 Jan 2011

[3] Gonzalez Rodriguez, Jacob et al PCT Int. Appl., 2012069202, 31 May 2012