吉非替尼被“点名”，小分子靶向药抗肿瘤要“变天”了？

1月25日，国家药监局发布了《关于修订吉非替尼片说明书的公告》，公告中指出吉非替尼说明书中应增加【不良反应】和【注意事项】叙述，增加的【不良反应】主要集中在皮肤及皮下组织异常等问题上；而【注意事项】中加入了严重不良反应（NCLCTCAE 3级或3级以上）需暂停用药，用药期间出现皮肤感觉异常、红斑、脱屑、水疱、出血等不良反应及时就医内容。

为何在小分子靶向抗肿瘤领域“长期霸榜”的药物，如今却面临安全性质疑，到底发生了什么事情？

小分子靶向药——吉非替尼的“前世今生”

小分子靶向药是作用于特殊致癌位点，识别癌细胞内部的蛋白分子或者基因片段的特殊药物。在进入体内后，会像“导弹”一样，自动搜寻目标癌细胞，一旦发现就会自动摧毁目标，实现“精确打击”而不会伤及无辜的正常细胞，因此在针对不同器官上的癌细胞时，人们常常会选用不同的靶向药物。

而吉非替尼就是其中一种，它是选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），可以阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，增加癌细胞的凋亡；被广泛应用于治疗既往接受治疗的局部晚期或转移性小细胞肺癌（NSCLC）的病人。

于2002年首次上市，2005年在国内获批，由于其良好的疗效与优异的安全性，常年占据着小分子靶向抗肿瘤领域的“前三甲”，阿斯利康在我国市场垄断长达11年之久，价格曾高达5000元/盒。

抗肿瘤领域大发展带来的机遇与挑战

近年来，随着我国肿瘤患病人数的快速上升，抗肿瘤药物市场持续扩大，根据PDB药物综合数据库统计显示（见图1），自2012年以来，抗肿瘤药市场维持了10%左右的强劲增长，其中2018-2019年的增幅更是达到了惊人的19.68%！市场规模也来到了314.96亿元，创下了历史新高。2020年受新冠疫情影响，Q1-Q3总市值为226.01亿元，据估计，年增长率约为-4.71%；不过在抗疫常态化的背景下，结合带量采购政策实施，预计2021年我国抗肿瘤药领域仍将会取得巨大发展。

图1 抗肿瘤药历年销售额及变化趋势图

对整个抗肿瘤药市场细分，主要可以分为5个大类，分别是肿瘤疾病用药、抗代谢药、植物药、激素、靶向小分子药，目前约占到了总市场规模的四分之三，而靶向小分子药的销售额正以极快的速度飙升，根据PDB药物综合数据库统计显示（见图2），销售额从2016年的18.67亿元变成了2020（Q1-Q3）年的57.87亿元，占比从2016年的8.2%发展为2020年的25.61%，前景相当广阔。

图2 抗肿瘤药领域内药物细分市场组成

根据PDB药物综合数据库统计（见图3），在小分子靶向药家族中，我们发现伊马替尼、吉非替尼和埃克替尼在2016年时，累计销售额达到了11.55亿元，占到了当时整个家族的61.8%！而随着时间的发展，在2019年，三个“老大哥”的销售额总和为17.87亿元，占比滑落到了29%；到了2020年前三季度，销售额更是仅有11.16亿元，占比仅剩19.3%。

与此同时，2018年奥希替尼异军突起，2019年销售额就达到了10.04亿元，占比达到了总量的16.3%；到了2020年，销售额不降反增，仅用三个季度就超越了2019一年的销售额，达到了惊人的11.70亿元！比伊马替尼、吉非替尼和埃克替尼销售额总和还要多！占比高达20.2%。

图3 小分子靶向药家族历年销售数据图

小分子靶向药领域的“百家争鸣”

小分子靶向药领域的激烈竞争不仅仅存在于各个品种之间，在细分品种内，各大品牌也是用尽浑身解数，争夺市场份额。根据PDB药物综合数据库统计，以吉非替尼举例（见图四）。

图4  近年来各品牌吉非替尼销售额

2016年，阿斯利康作为行业垄断者可以获得2.97亿元的收入，紧接着2017年，齐鲁制药入场，开始与阿斯利康争夺市场份额，截至2020年Q3，阿斯利康在华的市场份额跌至76.14%，由于吉非替尼品种整体竞争力下滑，其销售额仅为1.87亿元，创造了进入中国以来的最低值。

与此同时，中国也积极参与竞争日趋激烈的其他赛道，百济神州自主研发的抗癌药——泽布替尼，于2019年11月15日，被美国FDA批准上市，我们在药物研发领域逐渐接近世界顶尖水平。

分析与总结

整个抗肿瘤领域市场不断扩大，连续多年保持高速增长，蛋糕越变越大的同时，小分子靶向药的市场份额也在不断扩大，这充分说明其优异的效果和良好的安全性正在改变肿瘤的治疗方案。在双重利好，行业欣欣向荣的大背景下，我们深入观察小分子靶向药家族，却发现了另一番景象，从16年到20年，短短四年不到，行业前三名（伊马替尼、吉非替尼和埃克替尼）就从占据60%的市场份额，迅速滑落神坛，2020年总销售额更是被奥希替尼一家超过。

原因有很多，包括人类对小分子靶向药认识的不断加深，的证明就是产品的快速迭代；我们有了更好的方法和更多的经验去评估药物的安全性和有效性，这也是吉非替尼被勒令修改不良反应和注意事项的根本原因。其次是国家进行带量采购，“以数量换价格”减轻了长期服用抗肿瘤药物群众的医疗负担，同时也部分造成了某些抗肿瘤药销售额的相对下降。

随着技术的进步，我相信肿瘤将逐步被现代医学攻克，人均治疗费用也将大幅下降。目前如果及时发现肿瘤，在早期进行治疗介入，其五年生存率和十年生存率均能获得大幅提升，希望不久的未来，人类能不再视肿瘤为绝症，并能真正治愈它。