再次认识肺癌靶向药吉非替尼

通用名称：吉非替尼片

商品名称：易瑞沙

英文名称：Gefitinib Tablets

一、【适应症】

本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

二、【用法用量】

1、本品的推荐剂量为 250 mg(1 片)，一日 1 次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足 12 小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。

2、当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需 15 分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。

3、药物不良反应所致剂量调整：

出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达 14 天)：             

(1)肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重；

(2)NCICTCAE2 级或 2 级以上的 ALT 或 AST 升高；

(3)NCICTCAE3 级或 3 级以上的腹泻；

(4)出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)；

4、以下情况需永久终止吉非替尼治疗：                     

确诊间质性肺疾病(ILD)；

三、【不良反应】

1、最常见（发生率20％以上）的药物不良反应（ADRs）为腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），一般见于服药后的个月内，通常是可逆性的。大约10％的患者出现严重的药物不良反应（按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级）。因ADR停止治疗的患者有约3％。

2、各身体系统发生的不良反应：                          

（1）消化系统：

十分常见：腹泻、恶心、呕吐、口炎。

常见：继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水；口干。

偶见：胰腺炎、消化道穿孔。

（2）肝胆系统：

十分常见：丙氨酸氨基转移酶升高。

常见：天门冬氨酸氨基转移酶升高、总胆红素升高。

偶见：肝炎。

（3）皮肤及皮下组织异常：

十分常见：皮肤反应、脓疱疹，在红斑的基础上有时伴皮肤干燥发痒及皲裂。

常见：指甲异常、脱发。

偶见：过敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。

罕见：大疱状况，包括中毒性表皮坏死松解症，Stevens-Johnson综合征和多形性红斑。皮肤血管炎。

（4）代谢和营养紊乱：十分常见：厌食。

（5）全身性疾病及给药部位反应：

十分常见：虚弱。常见：发热。

（6）眼科：

常见：结膜炎，眼睑炎和眼干。

偶见：可逆的角膜糜烂，有时伴睫毛生长异常角膜炎。

（7）血管系统：

常见：出血，如鼻出血和血尿。

（8）呼吸：常见：间质性肺病（ILD），常较严重，已有致死性病例的报道。

（9）肾脏和泌尿系统：

常见：无症状的血肌酐实验室值升高、蛋白尿、膀胱炎。

罕见：出血性膀胱炎。         

四、【是否已在中国上市】是。

五、【是否纳入医保】是。

六、【药物相互作用】

CYP3A4 强诱导剂

如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至 500 mg，中止强效 CYP3A4 诱导剂给药后 7 天，重新开始吉非替尼 250 mg 给药。

CYP3A4 抑制剂

强效 CYP3A4 抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效 CYP3A4 抑制剂合并用药时，应监测不良反应。

七、【临床试验】（主要试验和试验终点结果如OS、PFS、ORR、DCR等）                        

吉非替尼的上市之路历经波折，其中最具代表性的试验就是IPASS研究。起初吉非替尼的有关试验只体现出在亚裔、腺癌、不吸烟的女性患者群体中，吉非替尼疗效明显优于常规化疗，但对于这个疗效评价并没有一个完美的预测指标。IPASS试验结果证实了具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）突变的患者，是吉非替尼的受益人群。

IPASS研究是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗的疗效；研究共纳入了1217例来自东亚地区初治的、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者（IIIBIV期）。研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5月vs 6.3月），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。除了显著的有效性外，吉非替尼在不良反应的发生率也显著小于常规化疗。  

吉非替尼的上市之路历经波折，其中最具代表性的试验就是IPASS研究。起初吉非替尼的有关试验只体现出在亚裔、腺癌、不吸烟的女性患者群体中，吉非替尼疗效明显优于常规化疗，但对于这个疗效评价并没有一个完美的预测指标。IPASS试验结果证实了具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR）突变的患者，是吉非替尼的受益人群。

IPASS研究是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗的疗效；研究共纳入了1217例来自东亚地区初治的、非吸烟或既往少量吸烟的、晚期肺腺癌患者（IIIBIV期）。研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（9.5月vs 6.3月），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。除了显著的有效性外，吉非替尼在不良反应的发生率也显著小于常规化疗。