一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法

背景技术

近年来，含氟化合物在制药和农业等行业方面的作用日益突出，含氟化合物变得 越来越重要，其市场范围亦正在日益扩大。含氟有机中间体主要用于制药行业的原料药生 产，发展趋势表明，医药化合物在生产过程中，对脂肪族或芳香族含氟有机中间体的市场需 求越来越普遍，在药物品种中所占的比例越来越高。有机氟中间体化合物具有较强的稳定性、生理活性、脂溶性和疏水性，可以调节电子、亲脂性等参数，所以很多含氟药物在性能上 相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强等优点，对药物的药效学和药物动力学性质 产生重大的影响。由于含氟药物的性能表现优越，因此，对含氟药物的研究和开发推动了含 氟有机中间体国内外市场的扩大。与此同时，对于含氟有机中间体的合成也成为了研究的 热点。在含氟有机中间体的合成中，可选择的合成路线和起始原料都非常多，且合成路线中 步骤通常也较多，操作比较复杂，而且，大多数起始原料也比较昂贵，因此，寻求优化的合成 路线，以降低成本并适用于扩大化生产，是当前含氟有机中间体合成中需要解决的首要问 题。

2,3-二甲基-4-氟苯酚是一种比较重要的含氟化合物，广泛用于医药中间体的合成，是制备含氟药物化合物必备的原料。但是，目前尚未见有文献报道合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，操作简单，成本低廉，收率高，纯度高，反应扩大化生产方便，可靠，能够满足市场需要。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

—种合成2，3-二甲基-4-氟苯酚的方法，包括以下步骤：

2，3-二甲基氟苯经溴代反应得到3-溴-6-氟邻二甲苯，3-溴-6-氟邻二甲苯经甲氧 基化得到3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，3-甲氧基-6-氟邻二甲苯水解得到2，3-二甲基-4-氟苯酚。

其制备路径如下：

其中，式I所示化合物为2，3-二甲基氟苯，式Π所示化合物为3-溴-6-氟邻二甲苯， 式m所示化合物为3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，式IV所示化合物为2，3-二甲基-4-氟苯酚。

在本发明的一些具体实例中，一种合成2,3-二甲基-4-氟苯酚的方法，包括以下步 骤：

 (1)将二氯甲烷、2,3-二甲基氟苯和三氯化铝依次加入到反应容器中，在20〜 25°C搅拌;从装有全部溴素的滴液器中一次放出部分溴素加入到反应容器，在20〜35 °C搅拌，引发反应并使得反应液为红色后，再将滴液器中的剩余溴素滴加到反应容器 中，在20〜25°C搅拌，滴加完毕后反应0.5〜1小时，结束反应，反应液经后处理得到3-溴-6-氟邻二甲苯(如式Π所示）；

其中，三氯化铝与2，3-二甲基氟苯的质量比为0.01〜0.05:1，所述全部溴素与2， 3-二甲基氟苯的摩尔比为1: (0.95〜1.0)，所述部分溴素占全部溴素质量的10〜20%;

 (2)在N2保护下，向第二反应容器中加入3-溴-6-氟邻二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)和甲醇，再向其中分批缓慢加入甲醇钠，控制温度在10〜30°C，加料完毕后，加热使体 系升温至回流，反应4〜6小时，结束反应后降至室温，反应液经后处理得到3-甲氧基-6-氟 邻二甲苯(如式m所示）；

其中，每克3-溴-6-氟邻二甲苯对应3.9〜4. ImL由N，N-二甲基甲酰胺和甲醇构成 的溶剂，N，N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为7: 3,甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比 为2.0〜2.2;

(3)将装有N，N-二甲基苯胺的第三反应容器置于10〜30°C水浴中，再向第三反应 容器中缓慢加入三氯化铝;然后，将由3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解在甲苯中得到的混合溶 液缓慢滴加到第三反应容器中，滴加完毕后，加热使体系升温至回流，反应4〜8小时，结束 反应后降至室温，反应液经后处理得到2,3_二甲基-4-氟苯酚(如式IV所示）；

其中，三氯化铝与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9〜2.1:1，N，N-二甲基苯 胺与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9〜2.1:1，每克3-甲氧基-6-氟邻二甲苯对应3 〜3 · 2mL甲苯。

优选的技术方案中，步骤⑴中，所述滴液器为恒压滴液漏斗。

优选的技术方案中，步骤⑴中，所述全部溴素与2,3_二甲基氟苯的摩尔比为1。

优选的技术方案中，步骤（1)中，所述后处理过程为:将饱和亚硫酸钠水溶液滴加 到反应容器的反应液中，反应液逐渐变为无色后，将反应容器内液体静置，分层为 水相和有机相，取有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用二氯 甲烷洗涤，洗涤所得液相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-溴-6-氟邻二甲苯。

进一步优选的技术方案中，步骤（1)所述后处理过程中，亚硫酸钠与2，3-二甲基氟 苯的摩尔比为0.1〜0.2:1。

进一步优选的技术方案中，步骤（1)所述后处理过程中，所述减压浓缩是在50〜55 ℃进行，至基本无液体出来结束。

本发明步骤⑴中，二氯甲烷作为溶剂使用，其用量可选择为2，3-二甲基氟苯重量 的1〜10倍。

优选的技术方案中，步骤⑵中，甲醇钠与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为2。

优选的技术方案中，步骤(2)中，所述后处理过程为:将反应液加入质量百分比浓 度为16%〜20%的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用乙酸乙酯萃取 若干次，合并所有的有机相;将所得有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用 无水硫酸钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将所述滤饼用乙酸乙酯洗涤得到液相，所述液 相与所述滤液合并得到有机相，所得有机相经减压浓缩得到产物3-甲氧基-6-氟邻二甲苯。

进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，质量百分比浓度为16%〜 20%的稀盐酸与3-溴-6-氟邻二甲苯的摩尔比为3.9〜4.4。

进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，所述乙酸乙酯萃取的次数 为2〜3次。

进一步优选的技术方案中，步骤(2)所述后处理过程中，所述减压浓缩是在50〜55 °C进行，至基本无液体出来结束。

优选的技术方案中，步骤(3)中，所述后处理过程为:将反应液加入质量百分比浓 度为16%〜20%的稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续用甲苯萃取若干 次，合并所有的有机相；向所得有机相加水后，缓慢加入氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次 分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取若干次，萃取后分离所得的水相用质量百分 比浓度为36 %〜38 %的盐酸处理至pH值为1〜2，过滤后弃去滤液，滤饼用水洗涤后，50〜55 °C干燥滤饼，得到产物2，3-二甲基-4-氟苯酚。

进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，所述甲苯萃取的次数为2 〜3次。

进一步优选的技术方案中，步骤⑶所述后处理过程中，所述二氯甲烷萃取的次数 为2〜3次。

进一步优选的技术方案中，步骤⑶所述后处理过程中，所述干燥为鼓风干燥。

进一步优选的技术方案中，步骤(3)所述后处理过程中，氢氧化钠与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.0〜1.2:1，质量百分比浓度为16%〜20%的稀盐酸与3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的摩尔比为1.9〜2.4:1。

本发明还提供了由上述合成方法制得的2，3-二甲基-4-氟苯酚。

本发明中，所述室温，通常是指10〜30°C。

本发明的合成方法中，通过三氯化铝的加入，使得溴素与2,3_二甲基氟苯高选择 性反应生成3-溴-6-氟邻二甲苯，有效避免了邻位取代副反应发生，所合成的3-溴-6-氟邻 二甲苯纯度大于93%，大大高于通常情况下溴代反应得到的产物的纯度;进一步，将高纯度 的3-溴-6-氟邻二甲苯在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇钠作用下甲氧基化得到3-甲氧基-6-氟 邻二甲苯，通过反应参数的控制，使得甲氧基化的转化率大于90%;最后，3-甲氧基-6-氟邻 二甲苯水解并经酸碱提纯处理和二氯甲烷萃取，得到纯度大于98 %的2，3-二甲基-4-氟苯 酚。该合成方法以来源广泛、价格低廉的2,3_二甲基氟苯为反应原料，每一步反应都能 化得到纯度较高的中间体，使得整个反应的总收率高，而最终产物的纯度更是高达98%以 上，经济效益非常明显，特别适合工业化大规模应用和推广。

与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：

1、本发明反应步骤较少，且反应的高选择性减少了反应过程中的副产物，简化了 反应过程，缩短反应时间，更加适应目前工业化的需要。

2、本发明原料低廉易得，使用的溶剂试剂比较常规，大大降低了生产的成本。

3、本发明反应条件温和安全，工艺操作简单易实现，方法稳定可靠易控制，适合进 行扩大化生产。

4、本发明产品的收率和纯度高，经济效益好，适合工业化生产。

具体实施方式

为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，下面结合附图和具体实施 例，对本发明作进一步详细说明。应理解，下述的实施实例仅用于说明本发明，并不代表或 限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。

(一)3-溴-6-氟邻二甲苯的制备

将400g二氯甲烷，124g的2，3-二甲基氟苯、5g三氯化铝依次加入IL的三口反应瓶 中，在20°C搅拌;从装有160g溴素的恒压滴液漏斗中一次放出16〜32g溴素加入到三口反应 瓶，在30°C搅拌，引发反应并产生大量溴化氢使得反应液为红色;此时，再将恒压滴液漏斗 中的剩余溴素滴加到三口反应瓶中，在20°C搅拌，滴加完毕后反应0.5小时结束。

反应结束后，对反应液进行后处理:将50ml饱和亚硫酸钠水溶液滴加到三口瓶的 反应液中，以去除少量未反应的溴素，室温条件下，等到反应液逐渐变为无色，意味着溴素 处理完全，将三口瓶内液体静置，分层为水相和有机相，水相另外保留，有机相用无水硫酸 钠干燥，然后过滤得到滤液和滤饼，将滤饼用少许二氯甲烷洗涤，洗涤所得液相与滤液合并 得到有机相，有机相在50〜55 °C减压浓缩至基本无液体，得到产品189g。

反应过程中产生的溴化氢气体，通过接在三口反应瓶上的导管导出到尾气吸收处 理系统中通过氢氧化钠水溶液进行吸收处理。产品3-溴-6-氟邻二甲苯，8.9min为邻位取代副反应产物，数据计算结果显示:产品纯度达88.4%以上， 副反应产物极少(约3.3%)，剩余的主要为原料，计算收率为87%。

(二)3-甲氧基-6-氟邻二甲苯的制备

N2保护下，向IL反应瓶中加入102g的3-溴-6-氟邻二甲苯和285ml N，N-二甲基甲 酰胺(DMF)以及122ml甲醇，再向其中分四批缓慢加入54g甲醇钠，控制温度在10〜30 °C，加 料完毕，油浴加热使得体系升高至回流，维持回流状态下反应4小时即可，降温至室温。

反应结束后，对反应液进行后处理:将反应液倒入400g质量百分比浓度为18%的 稀盐酸中处理，分层为有机相和水相，保留有机相，水相继续加入500ml乙酸乙酯萃取三次， 合并所有的有机相，用IOOml饱和食盐水洗涤，洗涤后分层，取有机相再用无水硫酸钠干燥， 然后过滤得到滤液和滤饼，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤得到液相，该液相与滤液合并得到有 机相，有机相在50〜55 °C减压浓缩至基本无液体，得到产品79.3g。目标产品3-甲氧基-6-氟邻二甲苯，8.6min为 邻位取代副产物的反应产品，数据计算结果显示:产品纯度为88.4%，副反应产物极少(约 2%)，剩余的主要是原料及溶剂残留，计算收率为90%。

(三)2,3-二甲基-4-氟苯酚的制备

在IL三口瓶中加入121g N，N-二甲基苯胺后，将该三口瓶置于常温（10〜30°C)水 浴中，再向三口瓶中缓慢加入133g三氯化铝;然后，将由77g的3-甲氧基-6-氟邻二甲苯溶解 在240ml甲苯中得到的混合溶液，缓慢滴加到三口瓶中，滴加完毕，油浴加热使体系升温至 回流，维持回流状态下反应4小时后结束，自然降温至室温。

反应结束后，对反应液进行后处理:将反应液倒入200g质量百分比浓度为18%的 稀盐酸中，分层为有机相和水相，保留有机相，水相用100ml甲苯萃取两次，合并所有的有机 相，向所得有机相中加入200〜300ml水，再缓慢加入20g氢氧化钠，体系pH值在10以上，再次 分层为有机相和水相，取水相用二氯甲烷萃取两次，萃取后分离所得的水相用100g质量百 分比浓度为36.5%的盐酸处理至pH值为1，过滤后弃去滤液，滤饼用少许水洗涤后，50°C鼓 风烘干滤饼，得到目的产物59.5g。确定所得产品为2，3-二甲基-4-氟苯酚。