6-溴烟酸的性质，合成及其应用

基本信息

本信息烟酸衍生物中较引人注目的系列化合物为卤代烟酸衍生物。对烟酸进行卤代,可得到不同的卤代烟酸,如澳代烟酸、氯代烟酸、氟代烟酸。由卤代烟酸可合成一系列的卤代烟酸衍生物。关于卤代烟酸及其衍生物的研究,相对较少。从目前的卤代烟酸衍生物的研究成果可知,卤代烟酸有很多优于烟酸衍生物的性质,其具有较大的应用潜力[1, 2]。其中，6-溴烟酸作为医药中间体具有这重要的地位，在临床上具有潜在的生物活性。6-溴烟酸呈白色粉末，CAS号是6311-35-9，分子式为C6H4BrNO2，分子量是202.01。熔点是179-188 °C。

图1 6-溴烟酸的结构式。

合成

图2 6-溴烟酸的合成步骤[3]。

将2-氨基-4-甲基吡啶(10 g, 92 mmol)溶于47% HBr水溶液(48 mL)中，在0℃搅拌。溴(15 mL, 291 mmol)逐滴加入，然后NaNO3水溶液(16 g, 232 mmol in H2O 25 mL)逐滴加入。搅拌30分钟后，加入NaOH (35 g in H2O 50 mL)搅拌1小时，用醚(100 mL x 4)提取溶液，用Na2SO4干燥有机层，去除溶剂。将残渣蒸馏(0.7-0.8 kPa, 80℃)，得到13 (13.2 g, 85%)的白色固体。2-溴-5-甲基吡啶(13)，产率13.2 g, 85%。然后将得到的上述产物2-溴-5-甲基吡啶13（13 g，76 mmol）和高锰酸钾（32 g，202 mmol）的水溶液（400 mL）回流4 h。然后，添加额外的高锰酸钾（20 g，127 mmol）并回流24 h。过滤反应混合物，用热水（100 mL x 3）洗涤残留物。蒸发滤液并将其减少至50 mL。缓慢向溶液中添加6N HCl以在pH 2下调节。收集所得白色固体并在真空下干燥，得到6-溴烟酸（7.0 g，38%）白色固体。产率38%。1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.18 (dd, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 2.34 (bs, 1H, OH), IR KBr (cm-1) 1682 (C=O)。

图3 6-溴烟酸的合成步骤[4]。

6-溴烟酸盐酸盐72-丁基锂(8.0 mL 2.5M己烷，20 mmol)在-100℃，氮气下，滴加到2,5-二溴吡啶(4.74 g, 20 mmol)的四氢呋喃(100 mL)搅拌溶液中。反应混合物在此温度下放置30分钟，然后通过反应混合物鼓泡无水二氧化碳气体(20分钟)，加热至20°C。用1N HCl (20 mL)和盐水(20 mL)淬灭，提取成乙酸乙酯，用硫酸镁干燥，浓缩至干燥。分离得到6-溴烟酸盐酸盐。白色粉末，产量3.8 g, 16 mmol。1H NMR [CDCl3+CD3OD]: δ 8.86 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H). MS(Ion spray): 202 and 204 (M++1)。

应用

生物中较引人注目的系列化合物为卤代烟酸衍生物。对烟酸进行卤代,可得到不同的卤代烟酸,如澳代烟酸、氯代烟酸、氟代烟酸。由卤代烟酸可合成一系列的卤代烟酸衍生物关于卤代烟酸及其衍生物的研究,相对较少。从目前的卤代烟酸衍生物的研究成果可知,卤代烟酸衍生物可抑制细菌辅酶的合成；可用作抗脂肪分解剂，降低血液中的胆固醇。卤代烟酸衍生物可抑制异丙肾上腺素-酒石酸盐对心肌的破坏，保护心脏；可合成新颖的脑部化学传递系统[5-7]。其中，6-溴烟酸具有特殊的化学性质和药用活性,是许多医药、农药的中间体,应用前景非常广阔。其还可用作医药及医药中间体、染发助剂、聚和物稳定剂、感光材料的抗氧化剂和抗灰雾剂等等。

在对大白鼠实验中，6-溴烟酸的相关8种化合物可以抑制链球菌引起的化脓，6-溴烟酸、6-溴烟酞胺、6-溴-N,N-二甲胺基-烟酞胺用量为83m g可保护可保护所有的大白鼠免受链球菌的感染,200m g的6-溴烟酸可以被20mg的烟酸逆转。对6-溴烟酸地3-或6-位的官能团进行修饰及其它结构的变化并不能增加其活性[8]。此外，6-溴烟酸可抑制革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的生长,但其抑制作用可以被烟酸竞争性地逆转。6-溴烟酸的主要作用抑制辅酶母体的合成,如烟酸、烟酞胺、烟酞胺核糖昔；一部分烟酞胺核糖昔合成辅酶被抑制,但是辅酶的吸收并不受影响。一定剂量的卤代烟酸衍生物可以有效地抑制增生菌的生长,免除被增生紊乱折磨的病人的痛苦。其他卤代烟酸可抑制烟酸化合物在人体血液中血小板的新陈代谢[9]。比如：2-氟烟酸片剂和注射的结果都体现了良好的抗增生功效。卤代烟酸化合物,尤其是氟代烟酸,可用于治疗牛皮醉、风湿性关节炎、胃肠炎、肠液炎、皮肤表面角化、结肠恶性肿瘤[10]。

参考文献

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