1,5-二氢吡咯并[3,2-a]嘧啶-2,4-二酮的制备和应用

背景及概述^[1]

1,5-二氢吡咯并[3,2-a]嘧啶-2,4-二酮是一种有机中间体，可由6-甲基脲嘧啶为原料通过三步反应制备得到。1,5-二氢吡咯并[3,2-a]嘧啶-2,4-二酮可用于制备DPP-IV抑制剂。

制备^[1]

1)化合物1-1的合成：

在100mL茄形瓶中加入520ml浓硫酸，冰浴下分批加入140g6-甲基脲嘧啶，保持温度不超过40℃。待全部溶解后，缓慢滴加104ml发烟硝酸，保持温度不超过15℃。滴加完毕，室温搅拌30min后，将反应液倒入碎冰中，有固体洗出。抽滤，滤饼经水、丙酮洗后晾干，即得到目标化合物1-1。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.79(1H，s)，11.76(1H，s)，2.28(3H，s)。

2)化合物1-2的合成：

在1000mL两颈瓶中加入119g化合物1-1和400mLN，N-二甲基甲酰胺，油浴80℃加热搅拌25min后加入160mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温至140℃加热搅拌30min后，冰浴冷却，析出固体，抽滤，滤饼依次用乙酸乙酯、乙醚洗后晾干即得目标化合物1-2。

MS：227.0，228.0[M+1]+。

3)化合物1-3的合成：

在100mL茄形瓶中加入1.43g化合物1-2和23ml醋酸，油浴加热至80℃后分批加入2g锌粉。加毕，油浴80℃加热1小时后将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼经醋酸、水洗后用10ml5％氢氧化钠溶液溶解。该溶液70℃加热搅拌30min后，滴加醋酸至pH5-6。抽滤，滤饼经冷水、乙醇洗后晾干即得到目标物1-3。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.82(1H，s)，10.75(1H，s)，10.56(1H，s)，7.12-7.13(1H，t，J＝3Hz)，5.83-5.84(1H，t，J＝2Hz)。

应用^[1]

1,5-二氢吡咯并[3,2-a]嘧啶-2,4-二酮可用于制备下述化合物1。化合物1是一种有效的DPP-IV抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，且能达到长时间控制血糖的治疗效果。

1)化合物1-4的合成：

在100ml茄形瓶中加入0.38g化合物1-3和30ml三氯氧磷，油浴120℃加热6小时后，冷却到室温，减压蒸出三氯氧磷，残余物在冰浴条件下滴加30mL冷的氨水至pH8。加毕，继续搅拌30min，抽滤，滤饼经冷水洗后真空干燥即得到目标物1-4。

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.72(1H，s)，8.06-8.07(1H，d，J＝4Hz)，6.68-6.69(1H，d，J＝4Hz)。

2)化合物1-5的合成：

室温下，将化合物1-4(5.00g，26.6mmol)溶解在1mol/L的氢氧化钠水溶液(50ml)中，80℃搅拌12小时。反应完毕，降至室温，冰浴条件下，滴加稀盐酸调至中性，将沉淀过滤，水洗滤饼，抽干得灰白色固体化合物1-5，称重4.30g，收率95.3％。

MS：170.0[M+H+]。

3)化合物1-6的合成：

室温下，将化合物1-5(3.02g，17.8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入吡啶(2.11g，26.7mmol)，滴加入Boc2O(5.82g，26.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，室温搅拌12小时。反应完毕，反应液直接加入到饱和食盐水中，将沉淀过滤，水洗滤饼，抽干得黄色固体即为化合物1-6，称重4.00g，收率83.4％。

MS：270.1[M+H+]。

4)化合物1-7的合成：

室温下，将化合物1-6(3.86g，14.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺/乙二醇二甲醚＝5∶1(20mL)中，冰浴条件下，慢慢加入60％的钠氢(0.63g，15.7mmol)，冰浴条件下搅拌30分钟后，慢慢加入无水溴化锂(2.48g，28.6mmol)，慢慢升至室温搅拌1小时，然后加入2-氰基-5-氟苄溴(3.68g，17.2mmol)，慢慢升至60℃搅拌12小时。反应完毕，降至室温，直接加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，萃取分层，水层再用乙酸乙酯(50ml*2)萃取两次，合并有机层，依次用水(20ml)和饱和食盐水(20ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用硅胶层析柱分离纯化(洗脱液PE∶EA＝2∶1)，得白色固体化合物1-7，称重2.86g，收率66.2％。

MS：303.0[M+H+]。

5)化合物1的合成：

室温下，将化合物1-7(0.52g，1.73mmol)混合3-氨基哌啶二盐酸盐(0.45g，2.60mmol)、碳酸氢钠(0.58g，6.92mmol)和4A分子筛(0.50g)，加入无水乙醇为溶剂，封入反应管中，慢慢升温至120℃搅拌12小时。反应完毕，降至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂后，用硅胶层析柱分离纯化(洗脱液DCM∶MeOH＝10∶1)，得无色油状化合物1，称重0.35g，收率55.6％。

参考文献

[1][中国发明]CN201710098385.3吡咯并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用