骆驼蓬碱的作用

背景及概述^[1][2]

骆驼蓬(Peganum harmala L)是骆驼蓬属(Peganum L)多年生草本植物，在我国主要分布于西北部新、蒙、陕、甘、宁等干旱地区。该植物资源丰富，是我国维吾尔族、哈萨克族和蒙古族等民族沿用已久的民族药物。在中东和北非传统上用作调经药物和堕胎药。在巴基斯坦、印度等国家用其种子作为羊毛或丝绒的染料。

骆驼蓬全草含有生物碱、甾体、黄酮、蒽醌、氨基酸等成分。其中生物碱种类最多，其含量在植株中分布依次为种子>根>种壳>茎>叶；开花期含量最高，主要为骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱；地上部含生物碱0.77 %，开花期可升至5.77 %；成熟果实中含生物碱5.4 %~6.3 %；叶中含生物碱0.3 % ～0.4 %；根中含生物碱2.3 %~2.5 %。生物碱基本骨架为β-咔波啉类(β-carboline )和喹唑啉(quinazoline)。β-咔波啉类有骆驼蓬碱(harmaline)、去氢骆驼蓬碱(harmine)、去甲氧基骆驼蓬碱(harmalol)、哈尔醇(harmol)和哈尔满(harman)等；喹唑啉类有鸭嘴花碱(vasicine)、脱氧鸭嘴花碱(deoxy vasicine)、鸭嘴花酮碱(v asicinone)和脱氧鸭嘴花酮碱(deo xy vasicinone)等。从骆驼蓬中已分离到刺槐素-7-O-四糖甙、三糖甙和8-碳代黄酮等黄酮类化合物；蒽醌有乙妥英Ⅰ，乙妥英Ⅱ；还分离到β-谷甾醇、羊毛脂醇等甾体化合物。种籽油中检测出丰富的亚油酸等不饱和脂肪酸，还存在少量棕榈酸和硬脂酸等饱和脂肪酸及9，14-二羟基硬脂酸。骆驼蓬中含有丙酸、2，3-香豆酮、3-辛酮、异香草醛及抗坏血酸等维生素类物质和蛋白质。早在19 世纪就有骆驼蓬籽粒中的生物碱用于治疗帕金森病和老年性痴呆症报道。近年来骆驼蓬生物碱的抗肿瘤作用受到国内外学者的重视，并成为抗肿瘤机理研究热点之一。

作用^[1-2]

1. 对动物器官和组织的影响

1）对中枢神经系统的作用。骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、去甲氧基骆驼蓬碱及哈尔醇等对动物中枢神经系统产生广泛影响。骆驼蓬碱对皮层及运动中枢、脊髓和脑桥等有兴奋作用，可引起幻觉、震颤、阵发性惊厥和某些特异动作及四肢僵硬；去氢骆驼蓬碱作用与骆驼蓬碱相似，而去甲氧基骆驼蓬碱引起进行性麻痹，无初期兴奋现象，大剂量则抑制中枢神经系统，导致血压下降而死亡。骆驼蓬生物碱还是脑中单胺氧化酶抑制剂，其中去氢骆驼蓬碱和骆驼蓬碱抑制作用最强。

2）对心血管系统的作用。去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱及去甲氧基骆驼蓬碱对预先用脱羟肾上腺素和氯化钾收缩的大鼠离体胸部大动脉有血管弛豫活性，且3 种生物碱的活性依次减小。骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱的血管驰豫效应是因为作用于内皮层细胞释放一氧化氮所引起，而去甲氧基骆驼蓬碱的作用不依赖于内皮层细胞。骆驼蓬碱可抑制二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素和花生四烯酸等引起的血小板聚集，高浓度可消除肾上腺素及二磷酸腺苷引起的血小板聚集，总碱可阻止利血平消耗肾上髓质儿茶酚胺的作用。

3）对肌肉的作用。总碱及骆驼蓬碱可使豚鼠离体管平滑肠肌松弛，可能是直接作用于肌纤维。骆驼蓬碱松弛小肠平滑肌，抑制离体豚鼠回肠的Na+/Ca2 +交换系统，是Ca2 +引起回肠收缩的非竞争性抑制剂；骆驼蓬碱可通过抑制不同类型的Ca2 +通道而抑制豚鼠盲肠平滑肌的收缩。骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱对蛙的骨骼肌有麻痹作用，对蚯蚓的肌肉有刺激作用。鸭嘴花碱可兴奋中等反刍类动物的肠管平滑肌，并增加胃液分泌。

4）对子宫的作用。骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱对蛙子宫有麻痹作用。骆驼蓬碱收缩活体子宫。去氢骆驼蓬碱对动物子宫整体为兴奋作用，对张力高的离体子宫则有松弛作用。鸭嘴花碱可诱发动物流产，其机制可能是其能引起妊娠子宫肌的节律收缩，收缩作用类相似于催产素和甲基麦角新碱。

5）对呼吸系统的作用。骆驼蓬碱低浓度对离体豚鼠气管呈弱松弛作用，高浓度则使其收缩；对组胺引起的支气管痉挛有弱而短暂颉颃作用。总碱和鸭嘴花碱以剂量依赖的方式抑制乙酰胆碱、组胺、氯化钾诱发的豚鼠气管平滑肌收缩。骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、哈尔满除在受体连接和阀门依赖的Ca2 +通道上对气管平滑肌起作用，还与毒蝇碱性受体、组胺H1受体和β-肾上腺素受体结合，对气管平滑肌起解痉作用。鸭嘴花碱对气管作用与骆驼蓬碱相似。鸭嘴花酮碱对支气管具有弱的松弛及抗组胺作用，其松弛作用是肾上腺素的1/2 000，抗组胺作用为肾上腺素的1/3 800 ；但无支气管扩张作用，浓度增加反而有收缩作用。鸭嘴花碱在体内外显示支气管扩张作用；鸭嘴花酮碱与鸭嘴花碱合用，在体内外均显示更强的支气管扩张作用，可用于治疗外因性气喘。

6）对免疫系统的作用。脂溶性总碱可显著提高小鼠血浆环磷腺苷含量，影响肝癌细胞腺瘤样增生(adenomatous hy pe rplasia，AH)的生长；水溶性总碱及去氢骆驼蓬碱对离体AH 细胞有类似作用，强弱顺序是去氢骆驼蓬碱>脂溶性总碱>水溶性总碱。去氢骆驼蓬碱对单核-巨噬细胞系统无影响，但对体液免疫过程中致敏B-细胞的产生和抗体形成均有抑制作用。β-咔波啉类生物碱有抑制DNA 拓扑酶Ⅰ的作用，其顺序为去氢骆驼蓬碱>哈尔满>骆驼蓬碱，与其细胞毒强弱顺序相一致。

2. 抗肿瘤作用

骆驼蓬抗肿瘤作用研究始于消化道恶性肿瘤，报道疗效明显。经体内体外抗肿瘤活性观察及抗癌活性成分研究证实，骆驼蓬籽总生物碱为抗肿瘤有效成分。其抗肿瘤机理研究集中在总碱及骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱上。总碱对6 种体外人癌细胞有强细胞毒作用，对3 种杂种鼠移植性肿瘤和3 种人癌裸鼠移植物有明显抑瘤作用，与顺铂和阿霉素有协同作用；同时总碱没有骨髓抑制的毒副作用。体内抑瘤试验表明，骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱对小鼠肝癌、淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤等瘤株均有抑制作用，且无明显毒性。骆驼蓬碱可通过下调环氧合酶-2( COX-2) 表达抑制胃癌细胞增殖，但其分子机制尚未完全明确。有实验研究骆驼蓬碱对胃癌细胞增殖、凋亡的影响，探讨PTEN/Akt /MDM2 信号通路在该过程中的作用，以不同浓度( 2、4、8、16、32 μg /mL) 骆驼蓬碱干预人胃腺癌细胞株SGC-7901 和MKN-45 24 h、48 h 和72 h，分别采用MTT 法和Hoechst 染色检测细胞增殖和凋亡情况； 蛋白质印迹法检测PTEN、COX-2 表达以及Akt、MDM2 磷酸化水平。结果显示骆驼蓬碱呈剂量和时间依赖性地抑制SGC-7901、MKN-45 细胞增殖，并诱导其发生典型的凋亡形态学改变。骆驼蓬碱呈剂量依赖性地上调PTEN 表达、抑制Akt、MDM2 磷酸化以及COX-2 表达。骆驼蓬碱可能通过PTEN/Akt /MDM2 信号通路下调COX-2 表达，抑制胃癌细胞增殖并诱导其凋亡。

3. 其他作用

1）杀虫、抑菌作用。骆驼蓬粗提物对蚊虫、家蝇和螨虫等有较好杀灭活性。骆驼蓬碱有杀阿巴米原虫、抗疟原虫等作用；鸭嘴花碱、鸭嘴花酮碱可驱蛔虫；去氢骆驼蓬碱有抗路氏锥虫活性；四氢哈尔明能有效抑制山羊胃肠线虫的产卵量；总碱对受血孢子虫感染的牛有一定治疗作用。骆驼蓬生物碱有广谱抗菌及抗病毒活性。总碱有较高的抗链球菌活性，临床治疗银屑病，已取得较满意效果。去氢骆驼蓬碱在体外对金黄色葡萄球菌等6种细菌有较强杀灭作用，最小杀菌浓度为125 μg/mL~250 μg/mL。醇提物氯仿部分富含生物碱，对番茄早疫霉等真菌有较强烈的抑制。骆驼蓬生物碱具有广谱抗菌及抗病毒作用。骆驼蓬总碱有较高的抗链球菌活性，临床治疗银屑病，取得较满意效果。鸭嘴花碱可抑制金黄色葡萄球菌、宋内菌、志贺菌、普通变形杆菌和伤寒杆菌等的生长。骆驼蓬碱在体外1 ∶10 000 有杀菌活性，并有一定抗疟作用。骆驼蓬醇提物的氯仿部分富含生物碱，对番茄早疫病菌、苹果腐烂病菌、辣椒疫霉病菌、南瓜枯萎病菌、西瓜枯萎病菌表现较强烈的抑制作用。

2）消炎、止痛作用。骆驼蓬生物碱对小鼠因皮下注射福尔马林，受损细胞释放组胺、激肽、5-H T 及前列腺素产生的疼痛和炎症有明显消除作用，有效成分为骆驼蓬碱。骆驼蓬总碱对阿斯匹林及消炎所致的小鼠胃黏膜损伤有明显保护作用。去氢骆驼蓬碱以剂量依赖方式显著抑制二甲苯引起的鼠耳肿胀，用量25 mg/kg 显著抑制角叉菜胶引起的足跖肿胀；剂量依赖地减少发生扭体反应的次数，提高小鼠的痛阈；明显抑制小鼠全身瘙痒的发作次数及发作持续时间。

3）抗辐射作用。骆驼蓬碱、γ-去氢骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱、去甲氧基骆驼蓬碱和哈尔醇对受60Co γ线照射后的小鼠均有显著的辐射防护作用。以上生物碱可视为和5-HT 的乙胺基团环合衍生，无论环合与否，乙胺基团均可能是抗放剂的有效基团之一，其抗放作用与抗过敏相关。

毒性^[2]

骆驼蓬碱对小鼠表现出神经系统先兴奋后抑制，最后死亡；在大鼠亚急性毒性试验中300 mg/kg 总碱引起肾病变和氮素升高，停药后肾毒性程度可降低，高剂量可以致死亡。

制备 ^[3]

一种从叉毛蓬中提取骆驼蓬碱的提取方法，其特征在包含以下步骤：

1)原料准备：取干燥叉毛蓬原植物作为原料；

2) 醇提1～5次：按1kg原料加入70～95％的乙醇2～5L的比例回流提取1～3h，过 50～300μm筛，取过滤液浓缩，浓缩至干物质含量≥10％；

3)萃取1～5次：将浓缩液在浓缩液体积1倍以上的石油醚、氯仿、乙酸乙酯中的至少一种中萃取，过滤，将所得萃取液浓缩，浓缩至干物质含量≥10％；

4) 分离：选取萃取液经过硅胶柱层析，选用二氯甲烷：甲醇的体积比10：1至1：10进行梯度洗脱，通过薄层层析检测，Rf值为0.3～0.5，碘化铋钾显色剂桔红色的组分，浓缩得到化合物I粗提物。

5)上述所得化合物I粗提物，经确定该化合物I中含有骆驼蓬碱。

主要参考资料

[1] 骆驼蓬生物碱生物活性的研究进展

[2] 骆驼蓬碱对胃癌细胞增殖、凋亡的影响及其机制研究

[3] CN201410486448.9 一种从叉毛蓬中提取骆驼蓬碱的方法