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丁二酸单乙酯酰氯的应用

发布日期:2019/1/14 15:51:19

背景及概述[1][2]

丁二酸单乙酯酰氯是一种重要的医药中间体,它是生产红霉素琥珀酸单乙酯的主要原料。红霉素是一种疗效较好的大环内酯类抗生素药物,但患者口服后易出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等副作用。而琥珀乙红霉素对胃肠道刺激小,既能保持红霉素较好的疗效,又降低了副作用,是大环内酯药物中最具开发前途的抗生素类药品,随着市场对抗生素类药品需求的不断增加,丁二酸单乙酯酰氯的需求量也必然会上升。所以,丁二酸单乙酯酰氯作为一种医药中间体不仅在国内有广阔的前景,国外也有潜在的市场。

应用[3-5]

丁二酸单乙酯酰氯是一种重要的医药中间体,它是生产红霉素琥珀酸单乙酯的主要原料。其它应用举例如下:

1. 制备一种瑞舒伐他汀药物中间体丙酮二羧酸二乙酯,

包括如下步骤:在反应容器中加入丁二酸单乙酯酰氯溶液800ml,加入200ml的溴化钾溶液,控制搅拌速度300—350rpm,分4--6次加入丙酮二羧酸(2)3.2mol,缓慢使溶液升温至50--55℃,直到加入的丙酮二羧酸完全溶解,降低溶液温度至10--13℃,保持搅拌速度20—25h,将反应产物倒入2L水溶液中,分出有机层,水层用N-甲基甲酰胺提取,合并有机层,用盐溶液洗涤,固体氢氧化钾脱水,蒸去溶剂,减压蒸馏,收集120--125℃的馏分,得丙酮二羧酸二乙酯(1);步骤所述的丁二酸单乙酯酰氯溶液的质量分数为85—90%。

2.制备一种去氧肾上腺素药物中间体苯乙酮,

包括如下步骤:在安装有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中,加入溴化亚锡0.06—0.065mol,干燥的苯1.3mol,控制搅拌速度160—230rpm,降低溶液温度至3-5℃,缓慢加入丁二酸单乙酯酰氯0.26mol,滴加时间控制在80—90min,升高溶液温度至85-92℃,反应50—70min,反应完成后降低溶液温度至15-20℃,将上述反应溶液倒入到溴化钾溶液中,溶液温度控制在2-5℃,控制搅拌速度150—190rpm,保持40—50min后,分出有机层,水层用辛烷提取4—7次,合并辛烷层,依次用亚硫酸钠溶液洗涤,氯化钠溶液洗涤,五氧化二磷脱水,减压蒸馏,收集180-185℃的馏分,得苯乙酮;其中,步骤所述的溴化钾溶液的质量分数为50—65%,步骤所述的辛烷的质量分数为85-90%。

3. 制备一种适用于柠檬黄的人工抗原,属于生物化工技术领域。

以丁二酸单乙酯酰氯和2,2-二甲基-1,2-二噁烷-4,6-二酮为原料,经过4步化学反应,制得柠檬黄的衍生物TAR;并以该没含有磺酸基团的柠檬黄衍生物TAR为半抗原,用活性酯法将其与载体蛋白BSA或OVA偶联,制备柠檬黄的人工抗原,用分光光度法测定偶联物的偶联比,并免疫产生针对柠檬黄的特异性抗体,同时建立酶联免疫检测方法。

上述方法成功合成了柠檬黄的人工抗原,合成步骤简洁,有效,完全可用于免疫分析中,为以后人们的研究提供了必需的柠檬黄人工抗原,可以满足国内对柠檬黄研究的需要。

制备 [1-2,6]

方法1:丁二酸酐与无水乙醇发生酯化反应后,再经氯化亚砜酰化而生成丁二酸单乙酯酰氯,反应方程式如下 :

具体步骤:在装有冷凝器的 250 ml 三口烧瓶中加入丁二酸酐 10 g(0 .1 mol),加入一定量的无水乙醇,加热至回流,从回流开始计时,80 ℃反应 1 h,反应液稍冷却,减压蒸出乙醇,于60 ℃滴加氯化亚砜,加完氯化亚砜,升温至 95 ℃反应3 h,减压蒸出多余的氯化亚砜,在真空度 0 .3 kPa 下,收集 92 ℃~ 96 ℃馏分,即得丁二酸单乙酯酰氯成品。

方法2:丁二酸单乙酯酰氯(ESC)由丁二酸单乙酯和酰:氯化剂合成,酰氯化剂一般为光气、三氯化磷、氯化亚砜。光气有剧毒,尽量避免使用。虽然用三氯化磷作酰氯化剂成本较低,但是三氯化磷纯度不够高,在成品中容易引进杂质,而且副产物亚磷酸不便分离,影响产品质量。氯化亚砜纯度高,反应易于控制,蒸馏提纯方便,所以实验用它作酰氯化剂。反应方程式为:

具体步骤:向带有搅拌器的 250 mL三口烧瓶中加入一定量的丁二酸单乙酯,用恒压滴液漏斗逐滴加入氯化亚砜,水浴加热,温度控制在 30 ~ 60℃,恒温反应至没有气体放出,停止加热。用 N:aOH 水溶液吸收反应释放出的 SO2 和 HC l。反应完毕,在 133. 32 Pa 下,减压蒸馏收集 91 ~ 92℃馏分,称量,计算产品产率。

方法3:丁二酸单乙酯酰氯的制备方法,反应方程式如下:

合成步骤为:

a)丁二酸单乙酯的合成:反应器中加入丁二酸酐、无水乙醇,及占丁二酸酐质量20%~25%的强酸型苯乙烯系阳离子交换树脂,加热到100±2 ℃,保持此温度反应3~4 h,气象色谱检测反应完全,停止反应,趁热过滤,除去树脂,滤液静置冷却到室温,有固体析出,再次过滤,固体滤饼为未反应的酸酐,滤液减压除去里面的水和乙醇,在真空度为2.27kPa下收集146~149 ℃的馏分,即为丁二酸单乙酯;丁二酸酐与无水乙醇的摩尔比为1:2.0~2.5。

b)丁二酸单乙酯酰氯的合成:向反应器中加入丁二酸单乙酯,控制反应温度25~30℃,滴加氯化亚砜,加热,温度控制在80~100 ℃,反应至没有气体放出,停止加热,反应完毕,减压蒸馏收集87~90 ℃/1l mmHg馏分,即为丁二酸单乙酯酰氯;丁二酸单乙酯与氯化亚砜的摩尔比为1:2.0~2.5。

主要参考资料

[1] 丁二酸单乙酯酰氯的合成

[2] 丁二酸单乙酯酰氯的合成和表征

[3] CN201510969947.8一种瑞舒伐他汀药物中间体丙酮二羧酸二乙酯的合成方法

[4] CN201610827193.7一种去氧肾上腺素药物中间体苯乙酮的合成方法

[5] CN201210477482.0一种适用于柠檬黄的人工抗原的制备方法

[6] CN201010592809.X 丁二酸单乙酯酰氯的制备方法