5-氟-2-羟基苯乙酮的合成

概述

5-氟-2-羟基苯乙酮别名2-乙酰基-4-氟苯酚，是一种重要的医药中间体，可作为多种β受体阻滞剂合成中间体，具有广阔的市场前景。

合成^{【1】【2】}

目前报道的通用制备方法是采用对氟苯酚为原料， 经羟基酰化， 然后再采用Fries 重排来合成。采用这样的方法合成原料昂贵， 特别是芳环上的氟原子是强吸电子基， 可能对酰化及重排收率产生较大影响。

1. 以对氨基苯酚为原料，一步进行氨基与酚羟基的双重酯化，三氯化铝/氯化钠条件下进行Fries 重排，水解产物进行氟重氮化后加热得5-氟-2-羟基苯乙酮成品

反应原理：

反应方程式如下：

实验步骤：

（1）. 4-乙酰胺基苯酚醋酸酯（1）制备

将对氨基苯酚（32.7 g，0.3 mol）和乙酸酐（76.5 g，0.75 mol）投入250 mL 苯中，搅拌加热，于80℃回流反应3 h。反应完毕，减压蒸馏回收溶剂至干，冷却，加入300 L 水，析出固体，抽滤烘干得类白色固体55.0 g，收率93.0%，无需纯化直接用于下一步反应。

(2). 2-乙酰基-4-乙酰胺基苯酚（2）制备

将1（38.6 g， 0.2 mol）、无水三氯化铝（80 g，0.6 mol）和氯化钠（40 g， 0.68 mol）投到反应瓶中，搅拌加热到120℃，反应混合物呈稀糊状，并伴随有大量酸性气体放出；保温反应3 h，当不再有气体放出时，将反应混合物冷至60℃， 向该混合物中缓慢加入160 mL 水，剧烈搅拌、冷冻、抽滤，烘干得淡黄色固体36.3 g，收率94.0%。

(3). 2-乙酰基-4-氨基苯酚（3）制备

将2（38.6 g， 0.2 mol）、盐酸（400 mL， 6 mol/L）加入500 mL 圆底烧瓶中， 保持回流状态6 h。回流毕，冷却，调节pH 值至6-7，析出固体，干燥，称重，得到固体18.9 g，收率75.6%。

(4). 5-氟-2-羟基苯乙酮（4）制备

将3（30.2 g， 0.2 mol）加入过量的氟化氢（11.4 g，0.6 mol） 中， 温度降至-5℃，逐步加入固体亚硝酸钠（17.3 g， 0.2 mol），反应温度在0-5℃，加完后，保持反应5 h；然后逐渐升温至40℃，进行热分解；分解完全后，调节pH 值至6-7，水蒸汽蒸馏而得到白色晶体产物25.1 g，收率82%。

讨论分析

（1）.中间体1 制备中乙酰化试剂选择

以冰乙酸为乙酰化试剂， 反应时间较长， 收率不高； 以乙酰氯为乙酰化试剂，收率较高， 但乙酰氯不易存放， 且易导致容器接口烧结； 选用乙酸酐作为乙酰化试剂较理想， 使用乙酰氯与乙酸酐耗用时间相当的情况下， 收率也相当， 但乙酸酐存放和使用更方便。

（2）.中间体2 制备中助溶剂的选择

苯酚乙酸酯的Fries 重排是整个反应的关键步骤。选用氯化钠是比较合适的助溶剂， 降低了反应温度， 而且产物颜色较好， 由于其水溶性好， 又易于除去， 且收率较高。在反应过程还发现， 中间产物2 的干燥程度及氯化钠中的水分含量对Fries 重排影响均比较大， 2 需要比较干燥， 氯化钠水分含量尽可能低，

可以在反应前适当烘干一下， 反应温度在120℃时收率较好。

（3）. 中间体3 制备中水解条件的选择

在制备中间体3 过程中， 可以选择碱性或酸性条件下水解。采用在酸性条件下水解中间产物3 收率较高， 并且优化条件为n（2）∶n（盐酸）=1∶12，反应时间为6 h。

此路线合成5-氟-2-羟基苯乙酮，原料廉价，且比文献报道原料酰化能力强，双重酯化收率高使反应顺利进行，同时保护氨基，收率可达93.0%；Fries 重排采用氯化钠为助溶剂，反应容易，晶型好，收率可达94.0%； 酸性条件水解反应6 h，收率75.6%；氟重氮化收率82.0%；总收率为54.5%。整个合成过程原料廉价，反应条件也相对温和，收率也较高，具有工业生产应用价值。

2. 一锅合成是一种绿色化工方法，易于操作，可方便地用于大型化工生产

将4.6 g(50mmol)对氟苯酚和45g (56mmol)氯化乙烯混合物在室温下搅拌0.5h，在120度时迅速将无水的AlCl3添加到混合液中。持续搅拌2-3个小时，用薄层色谱法测定反应最终产物，之后反应产物冷却至室温。将冰水注入所制得最终产物后，经过滤过滤出黄色的沉淀物，用冷水冲洗至中性，风干称重收率88. 9%。对氟苯酚对AlCl3的摩尔比率约为1.00 ：1.86，过量的催化剂AlCl3和对氟苯酚的络合物阻碍了重排反应的进行，从而导致产量降低。

此法对合成5-氟-2-羟基-苯乙酮的方法进行改进，将原来的两步反应合并为一步，去掉了中间产物酯的繁琐分离和纯化，大大缩短了反应时间，操作简便，适用于工业化生产。

参考文献

[1] 余卫国，史海波，赵向奎，5-氟-2-羟基苯乙酮的制备，精细化工中间体，2009.04，第45页

[2] 盛瑞隆， 杨运旭， 张军平， 于安光， 汪武卫，王乃兴，赵嘉，“一锅法”合成5-氟-2-羟基-苯乙酮，合成化学，2005.01，第87页