网站主页 三氟化硼四氢呋喃络合物 新闻专题 三氟化硼四氢呋喃的制备及在有机合成中的应用

三氟化硼四氢呋喃的制备及在有机合成中的应用

发布日期:2019/1/7 11:08:47

背景及概述

三氟化硼四氢呋喃即指三氟化硼四氢呋喃络合物。

制备[1]

目前日本和美国的生产技术都是用三氟化硼和四氢呋喃液体进行反应,用镁鼓干燥得到片状的三氟化硼四氢呋喃,此反应为放热反应,反应温度难以控制,并且产品干燥成本高。

CN201210424080.4提供一种三氟化硼四氢呋喃的生产工艺。将四氢呋喃缓慢滴加到片碱釜中,吸水产生四氢呋喃蒸汽,将四氢呋喃蒸汽导入到络合装置中,同时导入三氟化硼气体进行络合反应,按四氢呋喃与三氟化硼气体的质量比为1:2进行反应,温度控制在30°之间,反应时间2小时;经过干燥得到三氟化硼四氢呋喃。本工艺采用四氢呋喃蒸汽与三氟化硼气体通过络合反应制得,成本低,反应温度在常温或稍高下进行容易控制。

应用 [2]

一、用于合成一种二芳基甲烷衍生物

二芳基甲烷是具有生物活性的天然产物、药物及农药的重要结构单元,有很高的应用价值。如,贝罗贝特具有二芳基甲烷的母体结构,有很强的降血脂作用,可用于临床高脂血症。在工业上,二芳基甲烷及其衍生物也可以用作芳香剂、香料、聚碳酸酯树脂、染料等的合成前体,市场应用前景好。

CN201310043956.5提供一种二芳基甲烷衍生物的合成方法,其具体步骤如下:(1)以苯甲醇为苄基化试剂,三氟化硼四氢呋喃为反应试剂,甲苯为原料并兼作溶剂, 按照苯甲醇毫摩尔∶三氟化硼四氢呋喃毫摩尔∶甲苯毫升之比为1∶1∶2的比例,在反应器中依次加入苯甲醇(108.1mg,1.0mmol)和甲苯(2.0mL),搅拌下,再加入三氟化硼四氢呋喃 (110μL,1.0mmol),加毕,升温至80℃,持续搅拌进行甲苯的苄基化2小时。(2)第(1)步完成后,对第(1)步制备出的苄基甲苯反应液,在空气中自然冷却,用二氯甲烷冲洗反应器的冷凝系统,洗涤液并入反应器中的反应液;然后通过旋转蒸发浓缩反应器中混合液,收集浓缩液;对浓缩液用硅胶柱层析纯化,用洗脱液进行洗脱,对硅胶柱层析 的流出液,经旋转蒸发浓缩、抽干得无色透明液体苄基甲苯(129.4mg,收率71%,1‑苄基‑2‑甲基苯∶1‑苄基‑4‑甲基苯=40∶60)。所述的洗脱液为石油醚。本发明方法可广泛应用于二芳基甲烷衍生物的工业化生产。二芳基甲烷衍生物可以用作 药物及农药、芳香剂、香料、聚碳酸酯树脂、染料等的合成前体,市场应用前景好。

二、合成刺芒柄花素

CN201010570613.0提供一种用三氟化硼四氢呋喃合成刺芒柄花素的方法。

1)将作为原料的对甲氧基苯乙酸和间苯双酚加入到容器中,然后加入三氟化硼-四氢呋喃溶液,之后将该混合液的温度升至40-50℃,并在此温度下搅拌反应3-5小时;

2)将上述反应后的反应液温度降至室温,加入水,继续搅拌反应5-10小时,停止搅拌,过滤,将所得过滤物用水-甲醇混合溶剂进行重结晶,过滤,得到中间体;

3)将上述中间体与三氟化硼-四氢呋喃溶液在一容器中进行混合,然后在13℃的温度下滴加N,N-二甲基甲酰胺,得到溶液A;

4)在13℃的温度下,将三氯氧磷滴加到盛有N,N-二甲基甲酰胺的容器中,滴加完毕后,将该混合物的温度升至55℃,反应20分钟,得到溶液B;

5)用冰水将盛有溶液A的容器冷却至5℃以下,然后向溶液A中滴加溶液B,滴加过程中控制温度低于20℃,滴加完毕后,继续反应3小时,待检测结果表明原料含量小于5%时,将所得反应液滴加到85℃的37%盐酸溶液中,滴加完毕后,回流1小时,之后将析出的固体冷却、过滤、水洗,得到粗品;

6)用水-甲醇混合溶剂对上述粗品进行重结晶,即可获得产物刺芒柄花素,其含量(HPLC)大于99.0%,总收率大于80%。

本发明提供的刺芒柄花素的合成方法是在步缩合反应中,用三氟化硼-四氢呋喃来代替现有技术中的三氟化硼-乙醚作为溶剂,由于四氢呋喃的沸点以及安全性均远高于乙醚,因此使得工业化大批量生产成为可能;步产品的提纯采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,从而能够显著降低生产成本,且效果不变。

另外,最后一步产品的提纯也是采用水-甲醇混合溶剂来代替现有技术中的纯甲醇或纯乙醇溶剂,这样就会使总成本进一步降低。另外,本合成方法还具有操作简单、方便、安全性高等优点。

三、用于合成一种盐酸帕洛诺司琼化合物

盐酸帕洛诺司琼是由瑞士Helsinn公司开发的新一代选择性5-HT3受体拮抗剂,化学名为:盐酸帕洛司琼化合物,2003年7月25日该产品获美国食品与药物管理局(FDA)批准,临床上用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。盐酸帕洛诺司琼的制备:

将27.0g(100mmol)(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)-3-氨基奎宁溶于270mL 甲苯中,缓慢滴加含7.3g(24.75mmol)三光气的甲苯溶液。滴毕,升温至回流反应1h,回流下补滴加含2.5g(8.42mmol)三光气的甲苯溶液,继续回流反应2h。反应完毕,滴加56.5g (400mmol)三氟化硼四氢呋喃溶液,滴毕,回流反应2h。反应完毕,加入1mol/L稀盐酸 150mL,回流反应1h。降至室温,静置分液,甲苯层用100mL稀盐酸萃取,合并水层,用 40%氢氧化钠溶液调节pH至11-12,用乙酸乙酯萃取,合并乙酸乙酯层,用饱和氯化钠水溶 液洗涤,减压浓缩至干,得22.8g淡黄色帕洛诺司琼游离碱油状物。帕洛诺司琼游离碱油状物中加入450mL无水乙醇搅拌溶解,滴加氯化氢乙醇溶液调节pH至2-4,降温至10℃,保温析晶2h,过滤,滤饼于50℃真空干燥,得盐酸帕洛诺司琼21.6g,总收率约65%。

主要参考资料

[1] CN201210424080.4 三氟化硼四氢呋喃的制备方法

[2] CN201310043956.5 一种二芳基甲烷衍生物的合成方法

[3] CN201010570613.0 刺芒柄花素的合成方法

[4] CN201410586901.3 一种盐酸帕洛诺司琼化合物

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