3-吡咯烷酮的应用

背景及概述^[1][2]

吡咯烷酮盐酸盐( 3-pyrrolidone hy drochloride，)是合成天然抗肿瘤药物喜树碱( camptothecin )的重要中间体，其合成均是通过分子内Dieckmann 反应构建取代3-吡咯烷酮环骨架。文献以N -乙氧羰基甘氨酸乙酯为起始原料，在金属钠的催化下，与丙烯酸乙酯加成的同时发生分子内缩合反应以构建；还有文献]以甘氨酸乙酯为起始原料，通过与氯甲酸乙酯反应生成N -乙氧羰基甘氨酸乙酯，再在钠氢的催化下，与丙烯酸乙酯反应构建，随后通过脱羧、水解反应得到。金属钠及钠氢的利用均不利于工业化生产。

有研究以价廉易得的甘氨酸作为起始原料，在氢氧化钠的催化下与丙烯腈加成，经水解酯化、酰化反应在乙醇钠催化下反应，再在酸性条件下水解、脱羧得3-吡咯烷酮。并简化了反应操作，对粗品采取两次结晶提纯，避免了高真空蒸馏等纯化步骤，反应收率达到71. 0% ( 27.5%)，总收率由21. 2%升高至51. 1%。

中间体的制备中温度控制是影响反应收率关键条件，经反复试验，确定反应温度为10℃左右(按文献报道的5℃条件下反应时，反应液极易发生凝结现象，收率降低)。本路线反应条件较温和，适用于工业化生产。

应用^[2-3]

3-吡咯烷酮是医药化工合成中间体，其应用举例如下：

1. 合成甲磺酸卡莫司他。

甲磺酸卡莫司他，化学名称为4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N，N-二甲基氨 基甲酰甲酯甲磺酸盐，是日本小野药品株式会社开发的非肽类蛋白酶抑制剂，1985年1月首先在日本以商品名Foipan上市。药理实验表明：甲磺酸卡莫司 他对胰蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶、补体成分酯酶有很 强的抑制作用，口服后迅速作用于机体的激肽生成系统、纤维蛋白溶解系统、 凝血系统及补体系统，抑制这些体系的酶活性的异常亢进，从而控制慢性胰腺 炎的症状，缓解疼痛，降低淀粉酶值，临床用于慢性胰腺炎急性症状的缓解。

 此外，本品还用于治疗弥漫性血管凝血症。药理实验还发现，甲磺酸卡莫司他 还具有抗癌、抗病毒等功效，并能有效降低蛋白尿，起到初步调理的作用，进 一步的研究尚在进行中。目前本品尚未在中国上市，亦无研制成功的报道。

有研究提供一种甲磺酸卡莫司他中间体的制备方法，以二甲胺和氯乙酰氯反应得N，N—二甲基氯乙酰胺，然后N，N—二甲基氯乙酰胺粗品加对羟基苯乙酸、三乙胺反应得甲磺酸卡莫司他中间体粗品，甲磺酸卡莫司他中间体粗品精制得甲磺酸卡莫司他中间体产品。上述制备的甲磺酸卡莫司他中间体质量好，收率高，制备方法简单，能耗少，成本低。

2. 制备顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯。

顺式八氢吡咯并[3，4-b]吡咯环类化合物以及其相应衍生物被广泛地用作合成腺苷酶抑制剂类4-喹诺啉羧酸的重要中间体，以及合成以尿嘧啶为基础结构，选择性抑制III型DNA聚合酶和II型局部异构酶类抗菌剂化合物。例如：最新研究发现，一类新型的基2-芳基-7-氨取代-噁唑并[5，4-b]嘧啶的一个非常有效的母体结构腺苷酶抑制剂。

从分子结构的X-ray研究发现，其活性的大小与其7位氨取代集团中二四氢吡咯环结构恰如其分的分子的空间几何结构有密切的关系，该化合物能够具有一定的空间活性结构，能够提供良好的活性集团的延展性。 文献所提供的合成路线，步骤长，起始原料昂贵，反应条件苛刻，在进行关环反应时，有大量异构体产生，且多步需要柱层析纯化，总收率较低，进行工艺放大比较困难。

有研究提供 一种快速制备顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯的方法，主要解决现有顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯制备工艺中原料昂贵，反应条件苛刻，反应路线长，反应操作不便，且关环产生大量异构体的技术问题，以工业化可得的3-吡咯烷酮为起始原料，直接在酸作用下与烯丙基化合物发生烷基化反应得到3-四氢吡咯烷酮取代物，再经过还原氨化反应得到3-氨基四氢吡咯烷衍生物，然后是加保护基反应，加保护基的3-氨基四氢吡咯烷衍生物经臭氧化还原关环反应，脱羟基反应后得到相应的顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯衍生物，工艺反应式如下： 

上述工艺中，X为氯，溴或者羟基等，R为羰基酯类保护基，烷基保护基，芳基保护基等；步烷基化反应中，烯丙基化合物为烯丙基溴、烯丙基氯等卤代物，烯丙醇及其衍生物等，反应溶剂为甲苯，二甲苯，乙腈等，可以在苯甲酸，苯磺酸等有机酸催化作用下，反应温度为100-130℃；第二步为经典的还原氨化反应，溶剂通常选用甲醇，乙醇，四氢呋喃等。

还原剂通常采用氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠，硼氢化钠等，反应温度为室温(10-30℃)，反应中可以加入酸性的反应助剂：对甲苯磺酸，苯甲酸等。第三步加保护基反应，保护基可选羰基酯类保护基以及芳基，烷基类保护选自羰基酯类保护基以及芳基，烷基类保护基，优选CbzCl，Boc2O，BnBr等，反应溶剂为四氢呋喃，氢氧化钠溶液等；反应温度为-10℃到室温(10-30℃)；液等；第四步为臭氧化还原关环反应，后处理试剂可以为二甲硫醚，三苯基磷等，溶剂一般为甲醇，乙醇，二氯甲烷等，还原剂通常采用氰基硼氢化钠，乙酸硼氢化钠等，反应温度为室温(10-30℃)。

第五步为脱羟基反应，可以采用三乙基硅氢，硼氢化钠-三氟乙酸，三甲基氯硅烷-碘化钠，硫代碳酸酯或N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯(burgess)试剂)进行反应，通常反应溶剂为甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷或它们的混合溶剂等，反应温度为室温(10-30℃)至80℃ 

制备 ^[1]

向500 ml 的三颈烧瓶中加入2 ( 20. 0 g，0. 156 mol)和无水乙醇( 200 ml )，10℃下通入干燥氯化氢气体至饱和，常温搅拌过夜。加热回流1 h，过滤除去氯化铵沉淀。滤液用无水碳酸氢钠调至中性，过滤后蒸除溶剂，得白色油状物3 31. 2 g。加入98%甲酸( 9. 20 g，0. 20 mol)，加热回流1 h。减压蒸除剩余的甲酸，得黄色液体4 ( 33. 0 g )。

缓慢加入乙醇钠( 13. 6 g，0. 20 mol)的无水苯混合液( 150 ml )，加热回流1 h。向反应液中加入水( 100 ml )，搅拌30 min，静置分层，分出苯层，水层用苯( 100 ml)萃取，合并有机层，蒸除溶剂得黄色油状物5( 22. 4 g )。加入18% 盐酸溶液( 150 ml)，加热回流2h。蒸除大部分溶剂，加入丙酮( 100 ml)，冷却析晶，得微黄粗品1 ( 15. 3 g )，用乙醇-丙酮( 1∶ 2)重结晶得白色无定形结晶1( 13. 4 g，71. 0% )，mp 144～146℃ (文献收率27. 5%，mp 141～ 142℃ )

主要参考资料

[1] 韩小兵, 陈国荣, 李援朝. 3—吡咯烷酮盐酸盐的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2002, 33(9): 423-424.

[2]CN201410689691.0 一种甲磺酸卡莫司他的制备方法

[3] CN200910201887.X 一种快速制备顺式-八氢吡咯并[3，2-b]吡咯的方法