二型糖尿病治疗药物全新进展Ⅰ：格列美脲

发布日期:2022/2/28 13:06:49

抗糖药格列美脲

格列美脲（GP）属于磺脲类口服抗糖尿病药物（第三代）。GP具有高降血糖活性，良好的蛋白质结合，低全身毒性，可以与胰岛素协同使用，是该类别中最为广泛使用的药物之一。其作用机理为通过刺激胰腺细胞（β细胞）产生胰岛素。由于其低水溶性和高渗透性特征，GP的生物利用度较低，需要增强其在胃液中的溶解曲线，来提高药物的吸收度于吸收效率。

这些技术包括但不限于固体分散、共溶剂、成盐、喷雾凝结、微乳化、电喷雾和低温喷雾技术等。低温喷雾技术（CST）能够使药物在低温下产生无定形的多孔纳米颗粒来提高溶解速率。低温喷雾技术包括几种类型，如喷雾冷冻到低温流体上，喷雾冷冻成液体上的蒸汽，喷雾冷冻到低温液体（SFCL）和超快速冷冻，以形成具有改进润湿性的微/纳米大小的药物颗粒。

SFCL是一种新颖，简单且高效的低温工艺，通过将进料混合物雾化低温液体，来产生冷冻的纳米结构颗粒，这些颗粒在冻干后得到自由流动的干燥纳米尺寸粉末。Dalia A. Gaber等研究人员使用SFCL方法，使用不同加工因子，制备了27种不同的GPN的纳米颗粒，并对所制备的GPN进行了多种物理化学表征，筛选出的纳米粉末，最后评估优化了配方的抗糖尿病作用，并测量大鼠体内的药代动力学参数。

GPN的表征

所有GPNs制剂的药物含量在95.1±2.8%至97.1±2.5%之间。药物含量的高百分比表明，在选定的工艺条件下生产GPN是有效和可重复的。

制备后，研究人员直接测定了GPNs颗粒的粒径（PZ）和zeta电位（ZP）。根据测定结果，GPN 8是粒径为280±62 nm，ZP 26 ±1.4的最小颗粒。PZ测定结果表明，聚合物浓度与粒径大小呈反比，聚合物浓度的增加将增加药物/聚合物的粘度，使得该混合物在从喷嘴喷洒时产生更大的液滴。

zeta电位用于测量GPN颗粒的表面电荷，该电荷表示颗粒在配方中的稳定性。通过吸附聚合物将颗粒的团聚降至最低，聚合物稳定颗粒并在颗粒之间提供足够的排斥力。此外，溶剂（乙腈）的体积对颗粒生长显示出显著的影响，结果表明，更大的体积有助于稳定药物悬浮液并降低其能量。

研究人员发现，随着溶剂体积从50到100 mL的增加，颗粒的尺寸减小，但体积进一步增加到150 mL时，颗粒尺寸没有显著的进一步减小，这可能是由于在100 mL下纳米颗粒已经达到了实验条件下的最小尺寸。溶液流速与粒径呈反比关系，随着流速从10 mL/min增加到30 mL/min，粒径减小，可以表示为增加流速将增加颗粒在液氮下的速度并减少颗粒聚集的机会。

而后，研究人员选择了GPN18进行X射线衍射测试，并将GPN18的代表性峰高与纯GP、PVP K30增溶剂的衍射图进行比较来确定结晶度。GP峰在26.1°处用于计算GPNs的相对结晶度。最终得到的衍射图象显示，经过SCFL处理的GP纳米颗粒结晶度有一定降低。说明药物制备过程中，有较低结晶度的新固体的形成。此外，与药物分子相比，GPN18具有较低强度的信号数量减少，表明GPN无定形特征。

△格列美脲，PVP K30和GNP18粉末的粉末X射线衍射图

图片来源：Dalia A. Gaber, Abdulrahman S. Alhuwaymili, Hessah S. Alhawas, Alhnouf A. Almutiri, Amal M. Alsubaiyel, Siham A. Abdoun & Reem A. Almutairi (2022) Synthesized nano particles of glimepiride via spray freezing into cryogenic liquid: characterization, antidiabetic activity, and bioavailability, Drug Delivery, 29:1, 364-373, DOI: 10.1080/10717544.2021.2018524

而后，研究人员分析了实验制备的GPNs和纯GP在蒸馏水中的饱和溶解度。与纯GP相比，GPNs在水中的溶解度在p<0.05水平下显著增强。纯药物在水中的溶解度为0.8±0.43 μg/mL，GP在GPNs制剂中的溶解度分别在6.5±0.81 μg/mL和GPN18中的10.8±0.35 μg/mL不等。GPN15的溶解度增强率最高;与纯GP相比，饱和溶解度提高至13.5倍。

△纯GP和GPNs配方在水中的饱和溶解度

基于粒度结果和饱和溶解度数据，研究人员对GPNs制剂的体外溶解进行了表征，并绘制曲线图进行比较。纯药物、GNP9、GNP18 和 GNP27 （n=3）的溶解曲线如下图所示。根据实验结果，可以看出，纯GP的溶解速率较慢，而纳米颗粒中GP的溶解速率显著增强。

在15分钟内,11.5±GNP9,GNP18和GNP27分别释放了11.5±4.1%,15.66±4.1%和14.15±2.5%，而GP纯3.42±1.02%。60分钟后,仅溶解了18.83±3.66%的GP,而GNP9,GNP18和GNP27分别释放了70.75±5.4%,78.3±3.79%和GP的79.04±2.5%。

这说明，GPN的纳米尺寸、多孔性和无定形结构不仅能提供较高内能，还能提供有助于溶解的较大表面积。

△纯GP，GPN9，GPN18和GPN27的药物溶解累积百分比与时间分布的关系

由于GPN18在粒径，溶解度和体外释放研究中都有较为优秀的表现，研究人员选择这一纳米颗粒进行进一步的抗糖尿病活性和体内生物利用度研究。通过分别给链脲佐菌素-糖尿病大鼠中服用纯GP和GPN18，对比二者的药效，来评估GPN18的抗糖尿病活性。

时间-血糖曲线结果显示，GPN18在1小时后将血糖水平降低至初始值的50.2±3.52%，而纯GP显示葡萄糖水平降低至初始值的32.3±初始值的4.61%；72.3±4小时后观察到血糖水平初始值降低3.42%和55.1±2.68%。可以看出，GPN18能够使糖尿病大鼠的血糖水平发生更为迅速且显著的降低，这说明，低温纳米技术能够提高GP的体内生物利用度，提高药物效力。

△GP和GPN18的抗糖尿病活性表示为初始与时间相比的血糖百分比

而后续的口服GPN18和商用片剂后GP的大鼠血浆水平表明，与对照片剂相比，SCFL纳米颗粒增强了GP的吸收。GPN18和商用片剂的GP血浆浓度分别为6.30±1.2和4.01±0.85 μg/mL。GPN18带来的血浆浓度增强是当前市场片剂的1.58倍。

此外，口服GPN18（35.67±4.30μg/mL h）和对照片剂（19.82±3.0 μg/mL h）后，GP血浆浓度-时间曲线下的面积显著增加。GPN18的浓度时间为2.58±0.12 h，而商用片剂的浓度时间为2.91±0.07 h，该研究表明，口服SCFL纳米颗粒后，GP的生物利用度（1.79倍）增强。