二正戊基酮的制备和应用

背景及概述^[1]

二正戊基酮又叫6-十一酮，可由己酸和戊基溴化镁反应制备得到。可用于有机合成溶剂。

制备^[1]

在500mL单颈圆底烧瓶中，取出溶于二氯甲烷(DCM；200mL)中的25g己酸(SM 1；1当量)，然后在0℃下缓慢加入27.6ml草酰氯(1.5当量)，在氮气氛下搅拌，然后加入0.5ml二甲基甲酰胺(DMF；催化剂)。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。

在单独的1升双颈圆底烧瓶中，使用另外的漏斗向31.4g N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.5当量)的DCM(200ml)溶液中加入89.8ml三乙胺(Et3N，3当量)，在0℃下搅拌。向该所得溶液中，在氮气氛下通过溶于DCM(100ml)中，使用加料漏斗滴加在减压下浓缩后的上述酰基氯20分钟。将所得反应溶液在氮气氛下于室温搅拌3小时。

通过薄层色谱法(TLC)(20％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷；Rf：0.5)监测反应进程。用水(300ml)稀释反应物料。分离有机层，并且用DCM(3×100ml)洗涤水层。在减压下浓缩合并的有机层。

使用(60-120硅胶；10％EtOAc/己烷)对粗化合物进行柱层析。产量，20.0g；收率，58％。

取33g戊基溴化镁(1.5当量)的四氢呋喃(THF；100ml)溶液置于500ml双颈圆底烧瓶中，在氮气氛下于0℃搅拌，向该溶液中加入20g N-甲氧基-N-甲基己酰胺(1当量)溶液(溶于200ml THF中)，并将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。

通过TLC(10％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.7)监测反应进程。将反应物料用饱和NH4Cl溶液(150ml)猝灭，然后加入EtOAc(300ml)。分离有机层，并且用EtOAc(2×100ml)洗涤水层。在减压下浓缩合并的有机层。

使用(60-120目硅胶；2％EtOAc/己烷)对粗化合物进行柱层析。产量，15.0g；收率，66％。

应用^[2]

CN201310251303.6提供了制备佐米曲普坦的方法，其包括以下步骤：(1)使(S)-3-(4-硝基苯基)-2-氨基-1-丙醇在有机溶剂中在碱性试剂存在下与三光气 反应，经环合得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；(2)使(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮在溶剂中在催化剂存在下氢化还原，得到 (S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；(3)使(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮在酸性溶液中在重氮化试剂存在下进行重氮 化反应，得到(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮；(4)使(S)-4-(4-肼基苄基)-2-噁唑烷酮与4-(N,N-二甲基)-氨基-二乙缩丁醛反应生成 佐米曲普坦。

其中所述步骤(1)中，所述有机溶剂例如可以是选自下列的一种或多种：乙酸酯例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯；氯代烃溶剂如二 氯甲烷、氯仿、二氯乙烷；醚如二乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚；酮溶剂如丙酮、 甲乙酮、二乙酮、甲基异丙基酮，和其他高级酮(例如甲基正丙基酮、2-甲基-庚-3-酮、二正戊基酮。

参考文献

[1] [中国发明] CN201780086949.X 用于RNA递送的可离子化阳离子脂质

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310251303.6 佐米曲普坦及其制备方法