N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺的制备与分析

背景技术

N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺是治疗晚期前列腺癌的比卡鲁胺bicalutamide关键中间体。现有技术中有关N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺合成的专利，(专利号为US2004/68135,2004,A1)该专利中具体公开的方法为：

该方法从4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈出发，经过与甲基丙烯酰氯反应得到N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺，再通过双氧水的氧化制得重要的医药中间体N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺的工艺。

工艺缺点：1.在缩合的过程中要用到甲基丙烯酰氯，该物质为剧毒而并且反应过程中放出大量的废酸气体对于环境非常的不友好。2.整个体系为强酸性需要设备有极好的耐酸性，废酸气体的吸收和处理都会导致加工成本上升。3.在氧化过程中使用双氧水为过氧化物，过氧化物的不稳定性导致生产过程中的安全存在很大的风险，然而该方法N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺的收率只有88％。

制备方法

在500L的反应釜中将18.6kg的4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈和19.9kg的甲基丙烯酸甲酯和200kg的二氯甲烷和100g的DMF，升温30度，反应3h，将二氯甲烷拉干，并加入200kg的水加入到500L的反应釜中，降温到20度过滤得到到23kg的淡黄色固体，为中间体N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺；

在500L的反应釜中加入上述23kg的中间体，230kg的水，2.3kg的四丁基溴化铵和0.23kg的二氧化锰搅拌0.5h并将温度升温到47度，保持47度，通入空气，保持45-50度反应12h，降温到20-25度，过滤，烘干得到24kg的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺，收率98％，纯度99.42％[1]。

分析方法

色谱柱：Luna C18，4.6mm×250mm，5μm；柱温：25℃；流速：1.0ml/min；检测波长：235nm；进样体积：5ul；流动相：乙腈:0.1％磷酸水溶液＝60:40(v/v)；运行时间：30min。检测后样品的液相色谱图如图所示，制备的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]甲基环氧丙烯酰胺纯度较高，达到99.42％[1]。

参考文献

[1] 苏州永健生物医药有限公司. N-(4氰基-3-（三氟甲基）苯基)-2-甲基环氧丙烯-2-酰胺的合成方法:CN201911137706.1[P]. 2022-05-10.