6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐是一种有机中间体，可由6-溴吲哚还原得到。有文献报道其可用于制备与多种疾病(如肺纤维化、心脑血管疾病、神经系统疾病和癌症等相关的ROCK抑制剂。

制备^[1-2]

报道一、

将TDI01326-1(5.0g，25.64mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中，加入三氟乙酸(27.5mL)，然后加入三乙基硅烷(10.5mL，64.1mmol)，室温反应16小时。薄层色谱法检测显示反应完全。往反应体系中缓慢加入氨水，调节pH到9左右，再次加入二氯甲烷(200mL)，依次用水(750mL)和饱和食盐水(250mL)洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将残留物通过柱色谱法分离纯化，得到6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚 (3.6g，淡黄色油状物)。1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.73(d，J＝1.6Hz，1H)，3.56(t，J＝8.4Hz，2H)，2.96(t，J＝8.4Hz，2H).MS m/z(ESI)：200.1[M+H]。

报道二、

将6-溴吲哚(1.0g,5.1mmol)和氰基硼氢化钠(0.38g,6.12mmol)在乙酸(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)，浓缩干燥得到标题化合物为棕色固体(914mg,90.9％)。

应用^[1]

6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚盐酸盐可用于制备TDI01326，该化合物是一种RHO 相关蛋白激酶抑制剂。

Rho相关蛋白激酶(ROCK)为AGC激酶家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其包括两种亚型，ROCK1和ROCK2。ROCK1和ROCK2在特定组织中被差异性地表达和调节。例如ROCK1以相对高的水平普遍表达，而ROCK2在心脏、脑和骨骼肌中优先表达。ROCK是个被发现的Rho蛋白下游效应因子，其通过磷酸化下游的效应蛋白(MLC、Lin-11、Isl-1、LIMK、ERM、MARCKS、CRMP-2等)来实现其生物学功能。研究表明多种疾病(如肺纤维化、心脑血管疾病、神经系统疾病和癌症等)与ROCK介导的通路有关，因此在药物研发中，ROCK被认为是一类重要的靶点。

参考文献

[1] PCT Int. Appl., 2019001572, 03 Jan 2019

[2] [中国发明] CN201510493463.0 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用